Neuronal polaritet och axon guidance

Kurs: Basvetenskap 4

Vad är det?

Under utveckling måste nervceller (neuron) utveckla en polaritet, dvs. ett utskott blir till axon och resten till dendriter, och sedan växa till rätt målplats med hjälp av axon guidance molecules.

Detaljer

Utveckling av polaritet:

• Till en början utvecklas massor av omogna, likadana dendriter. En av dem “vinner kampen” och uttrycker proteiner som gör att den dels växer ut och bildar ett axon, dels ger negativ feedback till de andra utskotten så att de inte utvecklar axon.
• Proteiner såsom PI3-kinas och PAR-komplexet är delaktiga i denna process - om någon av dessa inhiberas blockeras skapandet av axon; men överuttryck kan leda till flera axon → rätt nivå av aktivering behövs för korrekt polaritet.

Axonutväxt och guidance molecules:

• Målet är att axonet ska växa åt ett håll och dendriterna åt ett annat. En och samma nervcell kan ha olika receptorer och därmed olika aktivering av samma protein.
• Exempel: Sema3A attraherar dendriter och repellerar axon, vilket ger upphov till polariteten.
• Typer av vägledningssignaler:
  • Chemoattraction/chemotropic: ett protein som gör att axonet växer mot proteinet.
  • Chemorepulsion: får axonet att växa bort från proteinet.
  • Netrin: ett protein som kan fungera åt båda hållen (attraherande eller repellerande).
• Axonet drar sig till chemoattraktanter och bildar ett utskott av aktin som kallas filopodium. Mikrotubuliskelettet rör sig mot samma håll som filopodierna, men långsammare än axonet.
• Korsning av mittlinjen (exempel spinalmärgen): eftersom vänster hjärnhalva styr höger sida av kroppen och vice versa måste axonet korsa mittlinjen. Axonet attraheras till en början till netrin, som finns i mittlinjen, och växer mot den högre koncentrationen av netrin tills det når proteinet. Då ändrar axonet sitt uttryck av proteiner så att det istället växer bort från ett protein som heter slit. Tillväxten fortsätter på andra sidan. När axonet kommit förbi blir det känsligt för proteinet wnt, som finns mest rostralt, och axonet börjar då växa uppåt.
• Att komma till exakt rätt ställe sker genom en kombination av ligander och receptorer, samt av molekyler i den extracellulära matrixen (ECM), CAMs (celladhesionsmolekyler, oberoende av kalcium), cadheriner (kalciumberoende) och ephriner.
  • En hög koncentration av EphA5-receptorn gör att låga nivåer av liganderna ephrin A2 och A5 räcker för att inhibera vidare tillväxt. Tvärtom gäller att låga nivåer av receptorn kräver högre nivåer av liganden. En nervcell med hög känslighet för liganden sluter växa redan vid låga liganduttryck, medan en cell med lägre känslighet växer längre innan tillväxten stannar helt - detta leder till att axon stannar på olika platser (t.ex. viktigt för topografisk kartläggning i synsystemet, där inte alla nervceller behöver korsa mittlinjen och därför saknar uttryck av de receptorer som behövs för det).

Kopplingar

Relaterat: Axon initial segment (axonkägla), Cortex (hjärnbark)