Dominant negativ
Kurs: MDBI
| Typ | Genetisk mutationsmekanism |
| Nyckelfynd | Muterad produkt saboterar den normala allelens produkt |
| Ärftlighet | Vanligen Autosomal dominant |
Vad är det?
- En dominant negativ mutation ger ett protein som inte bara tappar sin egen funktion utan också aktivt stör det normala proteinet från den friska allelen.
- Effekten blir därför kraftigare än ren haploinsufficiens – trots att ca 50 % normalt protein bildas fungerar långt mindre, eftersom det normala “dras med”.
- Ett exempel på när en muterad allel räcker för sjukdom (dominant uttryck) utan att vara Gain of function.
Mekanism
- Drabbar särskilt proteiner som verkar i multimerer (dimerer, tetramerer): en defekt subenhet förgiftar hela komplexet (“poison peptide”).
- p53: muterat p53 bildar tetramerer med vildtyps-p53 och inaktiverar det → förlorad tumörsuppression (ses vid Li-Fraumeni).
- Strukturproteiner: defekt fibrillin (FBN1) respektive kollagen byggs in i fibern och stör den normala – dominant nedärvning trots frisk allel.
Klinisk relevans
- Förklarar varför mutationer i vissa tumörsuppressorgener och strukturgener ärvs dominant fastän en frisk kopia finns kvar.
- Skiljs från Gain of function (ny/ökad funktion) och från klassisk recessiv förlust av funktion (där 50 % normalt protein ofta räcker).
Tenta-fokus
Dominant negativ = muterad produkt stör den normala. Känns igen på multimera proteiner (tetramert p53, kollagen/fibrillin) och förklarar dominant nedärvning trots kvarvarande frisk allel.
Klinisk pärla
Tänk “en rutten planka rasar hela staketet” – en defekt subenhet kan slå ut ett helt multimert komplex, medan haploinsufficiens bara är “för få plankor”.
Kopplingar
- Autosomal dominant — vanligt nedärvningsmönster
- Gain of function — kontrasterande mekanism (ökad/ny funktion)
- Tumörsuppressor — dominant negativa p53-mutationer slår ut tumörsuppression
- Li-Fraumeni — germline-p53 som illustrerar mekanismen
- FBN1 — dominant negativ effekt på fibrillin vid Marfan