p15
Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2
Vad är det?
- p15 (CDKN2B) är en cyklinberoende kinasinhibitor och tumörsuppressorgen belägen på kromosom 9p21, precis intill p16.
- Funktionen är att hämma CDK4 och CDK6 och därmed bromsa cellen i G1.
Varför är det viktigt / Mekanism
- p15 hämmar cyklin D–CDK4/6-komplexet. Följden är att Rb förblir ofosforylerat, E2F hålls bundet och cellen passerar inte S-övergången.
- p15 är den viktigaste förmedlaren av TGF-β:s tillväxthämmande effekt: TGF-β → SMAD-signalering → uppreglering av p15 → cellcykelstopp. Förlust av p15 gör därför cellen okänslig för en av kroppens starkaste antiproliferativa signaler.
- Inaktiveringsmekanismer i cancer:
- Promotorhypermetylering – en epigenetisk, inte genetisk, tystning. Vanlig vid MDS och Akut myeloisk leukemi.
- Deletion av 9p21 – tar ofta bort både p15 och p16 samtidigt, eftersom generna ligger intill varandra.
- Att p15 och p16 ligger i samma lokus är kliniskt betydelsefullt: en enda deletion slår ut två bromsar.
Klinisk relevans & Diagnostik
- p15-metylering är en av de bäst dokumenterade epigenetiska förändringarna vid myeloida maligniteter och korrelerar med progression från MDS till Akut myeloisk leukemi.
- Terapeutisk konsekvens: hypometylerande läkemedel (azacitidin, decitabin) kan återaktivera metyleringstystade tumörsuppressorgener. De är standardbehandling vid högrisk-MDS hos patienter som inte tål intensiv kemoterapi.
- Detta illustrerar en viktig principiell skillnad: en deleterad gen är förlorad för alltid, men en metylerad gen finns kvar och kan i princip väckas igen. Epigenetiska förändringar är reversibla – genetiska är inte.
Tenta-fokus
p15 och p16 hämmar båda CDK4/6 och ligger båda på 9p21. p15 är TGF-β-medierad; p16 är den som klassiskt är deleterad eller metylerad vid Malignt melanom och pankreascancer. Metylering = epigenetisk tystning = potentiellt reversibel.
Klinisk pärla
Hela idén bakom hypometylerande behandling vid MDS bygger på att generna inte är borta, bara avstängda. Det är därför azacitidin verkar långsamt – effekten kräver flera cykler för att transkriptionsprogrammen ska hinna återställas.
Kopplingar
Relaterat: p16, Tumörsuppressorgener, Cellcykelreglering, MDS, Akut myeloisk leukemi, Retinoblastomprotein (Rb)