Cancerpatogenes – Onkogener, Metastasering och Genetik
Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2
Avsnitt 12 beskrev vad en tumör är och hur den klassificeras. Här följer vi den röda tråden från den första mutationen till den spridda sjukdomen: hur en normal cell steg för steg förvärvar de förmågor som gör den malign, vilka gener som slår om, hur tumören blir odödlig, bryter sig ut ur sin ursprungsvävnad och sår dottertumörer, och varför en liten grupp patienter bär anlaget i varje kroppscell. Genomgående återkommer en enda princip: cancer uppstår när gaspedalen (Onkogener) trycks i botten samtidigt som bromsarna (Tumörsuppressorgener) klipps av. Alla mekanismer nedan konvergerar på att frigöra cellcykeln och släppa den ohämmat framåt.
Målsättning
Efter detta avsnitt ska du kunna:
- Redogöra för flerstegsmodellen för tumörutveckling och för hur miljö och arv samverkar i karcinogenesen.
- Förklara skillnaden mellan protoonkogener/Onkogener och Tumörsuppressorgener samt deras relation till cellcykelkontroll, celltillväxt och celldöd.
- Beskriva mekanismerna för genetisk förändring – Punktmutation, Genamplifiering och Translokation – samt inaktivering av tumörsuppressorer.
- Redogöra för p53:s roll som genomets väktare och för retinoblastomproteinet (Rb) i cellcykelns restriktionspunkt.
- Förklara Genomisk instabilitet, Aneuploidi, telomerer och epigenetisk reglering i cancer.
- Beskriva hur cancerceller undviker Apoptos via de intrinsiska och extrinsiska vägarna.
- Redogöra för de principiella mekanismerna bakom invasion och Metastasering, metastaskaskaden och tumörens spridningsvägar.
- Skilja driver- från passengermutationer och känna till hereditära cancersyndroms kliniska kännetecken.
Karcinogenes – flerstegsmodellen
En malign cell uppstår inte genom en enda mutation. Karcinogenesen är en flerstegsprocess där en cell gradvis ackumulerar ett fåtal avgörande genetiska förändringar, var och en med en selektiv tillväxtfördel, tills kombinationen räcker för att skapa en invasiv cancer. Grundorsaken till de första förändringarna är exogena och endogena faktorer – strålning, kemikalier, HPV och andra onkogena virus, reaktiva syreradikaler och ärftliga anlag – som ger DNA-skada som cellen inte lyckas reparera.
Bland alla mutationer en tumör bär är bara ett fåtal funktionellt viktiga. En Driver mutation ger en signifikant selektiv tillväxtfördel och är måltavlan för riktad terapi, medan en Passenger mutation är en slumpmässig förändring som ackumuleras på grund av Genomisk instabilitet utan att bidra till tillväxten. En tumör kan bära tusentals passengers och bara en handfull drivers – att skilja dem åt är kärnproblemet i tolkningen av NGS-data.
Parallellt formas tumören av immunförsvaret i tre faser (Cancer immunoediting): under elimination dödas tidiga transformerade celler, under jämvikt (equilibrium) hålls tumören i schack under ibland flera år samtidigt som immunsystemet verkar som selektionskraft, och under flykt (escape) har de kloner som bäst undgår upptäckt blivit majoritet och växer okontrollerat. Immunsystemet är alltså både ett skydd och en drivande kraft i flerstegsmodellen.
Röd tråd
Håll fast vid gaspedal/broms-bilden. Samma sluteffekt – fri E2F och ohämmad delning – kan uppnås genom att trycka på gasen (aktiverad tillväxtfaktorreceptor, muterat RAS, överuttryckt Cyklin D) eller genom att klippa bromskabeln (muterad Rb, förlorad p16). Därför konvergerar vitt skilda cancermutationer på exakt samma väg.
Cellcykeln, onkogener och autonom tillväxt
Tillväxtfaktorer aktiverar en signalkedja som via Cyklin D–CDK4/6-komplexet hyperfosforylerar retinoblastomproteinet (Rb). I ofosforylerat tillstånd binder Rb transkriptionsfaktorn E2F och håller den fången; E2F krävs för att starta DNA-syntesen. När Rb fosforyleras släpper det E2F, cellen passerar restriktionspunkten i G1 och delningen inleds. Rb är alltså en broms – en tumörsuppressor.
Onkogener uppstår ur normala protoonkogener, som kodar proteiner för celltillväxt: tillväxtfaktorer, tillväxtfaktorreceptorer, signalproteiner, cykliner och CDK. En protoonkogen aktiveras på tre principiellt olika sätt, och varje mekanism har sin egen diagnostiska metod. En Punktmutation gör proteinet konstitutivt aktivt (påvisas med DNA-sekvensering). Genamplifiering ökar genens kopietal och därmed proteinmängden. En Translokation kan antingen smälta samman två gener till ett konstant aktivt fusionsprotein eller placera en normal gen bakom en kraftigare promotor så att den överuttrycks.
Tyrosinkinasreceptorer (TKR) illustrerar alla tre. EGFR-mutation i lungadenokarcinom och C-KIT-mutation vid gastrointestinal stromacellstumör är punktmutationer; HER-2-amplifiering i cirka 20 % av bröst- och ventrikelcancer påvisas med IHC och bekräftas med FISH eller SISH; ALK-translokation vid lungadenokarcinom påvisas med FISH eller PCR. Nedströms om TKR sitter RAS, ett litet GTP-bindande protein som normalt stängs av genom hydrolys av GTP till GDP. Muterat RAS förlorar sin GTPas-aktivitet, förblir konstant GTP-bundet och signalerar oavbrutet vidare i MAPK-kaskaden.
| Egenskap | Onkogener (gaspedal) | Tumörsuppressorgener (broms) |
|---|---|---|
| Normalfunktion | Driver celldelning och överlevnad | Bromsar cellcykeln, reparerar DNA, inducerar Apoptos |
| Effekt av mutation | Vinst av funktion (hyperaktiv) | Förlust av funktion |
| Antal drabbade alleler | En allel räcker (dominant) | Båda allelerna (“two-hit”, recessiv på cellnivå) |
| Prototyper | RAS, HER-2, MYC | Rb, p53 |
| Onkogen | Aktiveringsmekanism | Typiskt sammanhang |
|---|---|---|
| RAS / K-RAS | Punktmutation (förlorad GTPas-aktivitet) | Kolorektal-, pankreas-, lungcancer |
| EGFR | Punktmutation | Lungadenokarcinom |
| C-KIT | Punktmutation | Gastrointestinal stromacellstumör |
| HER-2 | Genamplifiering | Bröst- och Ventrikelcancer |
| MYC / MYCN | Translokation / amplifiering | Burkitt lymfom / neuroblastom |
| ALK | Translokation | Lungadenokarcinom, storcelligt lymfom |
| BCR-ABL1 | Translokation (fusionsprotein) | Kronisk myeloisk leukemi |
Det renaste exemplet på ett onkogent fusionsprotein är BCR-ABL1. Vid kronisk myeloisk leukemi fuserar ABL1 från kromosom 9 med BCR på kromosom 22 (translokationen t(9;22)), vilket ger en förkortad kromosom 22 – Philadelphiakromosomen – som bär fusionsgenen. Fusionsproteinet är ett konstitutivt aktivt tyrosinkinas och en klassisk drivermutation. Imatinib binder i ATP-fickan på BCR-ABL-proteinet och stänger av signalen; det var det första verkligt riktade cancerläkemedlet och förvandlade KML från en dödlig sjukdom till ett kroniskt tillstånd. Promotorbytesvarianten exemplifieras av MYC bakom immunglobulinpromotorn vid Burkitt lymfom.
Tenta-fokus
Onkogen = gaspedal, en muterad allel räcker, dominant vinst av funktion. Tumörsuppressorgen = broms, båda allelerna måste slås ut (“two-hit”), recessiv förlust av funktion. Denna asymmetri förklarar också varför ärftliga cancersyndrom nästan alltid handlar om tumörsuppressorgener – man föds med en redan förbrukad “hit”.
Tumörsuppressorgener och genomets väktare
Tumörsuppressorgener kodar proteiner som bromsar cellcykeln, reparerar DNA och inducerar apoptos, och de inaktiveras på flera sätt: inaktiverande mutation, deletion av hela genen, promotorhypermetylering (en epigenetisk, i princip reversibel avstängning där genen är intakt men tyst) eller genom interaktion med virala onkoproteiner – HPV:s E6 och E7 binder och bryter ned p53 respektive pRb. När Rb inaktiveras – genom mutation, deletion eller HPV E7 – frisätts E2F permanent och cellen delar sig oberoende av yttre signaler.
En besläktad broms är TGF-β. I normala celler är effekten tillväxthämmande: bindningen inducerar CDK-hämmaren p15, som bromsar cellcykeln (jämför p16 i samma väg). Cancerceller hanterar TGF-β på två motsatta men båda fördelaktiga sätt – de inaktiverar receptorn så att hämningen uteblir, eller börjar själva producera cytokinet och utnyttjar dess immunsuppressiva och proangiogena effekter.
p53 är muterat i nästan hälften av alla cancerfall och är därmed den enskilt mest frekvent drabbade genen i human cancer. Vid DNA-skada stabiliseras p53 och stoppar cellcykeln i G1 via p21 så att cellen får tid att reparera, signalerar för reparation via GADD45, och inducerar apoptos via proapoptotiska gener som BAX om skadan är irreparabel. Konsekvensen av p53-förlust är inte bara att skadade celler överlever, utan att de fortsätter dela sig med sitt skadade genom – vilket accelererar den genomiska instabiliteten. Ärftlig p53-mutation ger Li-Fraumenis syndrom.
| Tumörsuppressor | Normalfunktion | Klinisk koppling |
|---|---|---|
| Rb | Binder E2F, håller G1-restriktionspunkten | Retinoblastom; inaktiveras av HPV E7 |
| p53 | Cellcykelstopp, DNA-reparation, apoptos | Muterat i ~50 % av all cancer; Li-Fraumeni; nedbryts av HPV E6 |
| p16 / p15 | CDK-hämmare, bromsar cellcykeln | Nedreglering frigör cyklin D–CDK-vägen |
| BRCA1 / BRCA2 | DNA-reparation (dubbelsträngsbrott) | Hereditär bröst- och Ovarialcancer |
| Neurofibromin (Neurofibromatos typ 1) | Negativ reglering av RAS | NF1; Café au lait-fläckar, Lischnoduli |
Tenta-fokus
Genomisk instabilitet, epigenetik och odödlighet
Genetisk instabilitet delas in i mutationer (felaktig DNA-sekvens) och kromosomal instabilitet, där de senare rymmer numeriska förändringar (Aneuploidi – onormalt kromosomantal, extremt vanligt i cancerceller till följd av defekt mitotisk kontroll) och strukturella förändringar (Genamplifiering, deletion, Translokation). Epigenetiska mekanismer styr hur öppet kromatinet är: DNA-metylering och histonmodifiering avgör om gener läses av, och promotorhypermetylering kan tysta en tumörsuppressor utan att ändra dess sekvens.
Normala celler förkortar sina telomerer vid varje delning eftersom DNA-polymeras inte kan replikera kromosomändarna. När telomeren blir kritiskt kort uppfattas det som DNA-skada, p53 aktiveras och cellen går i senescens eller apoptos (Hayflicks gräns). Cancerceller kringgår detta genom att reaktivera Telomeras, som bygger upp telomeren igen och normalt bara är aktivt i germinal- och stamceller. TERT-promotormutationer är en av de vanligaste enskilda mutationerna i human cancer och används diagnostiskt bland annat vid glioblastom.
Apoptos och dess kringgående
Cancerceller undviker Apoptos genom att blockera både dödsvägarna. I den extrinsiska vägen nedregleras dödsreceptorn FAS (CD95), eller så produceras proteiner som blockerar signalkedjan nedströms. Den intrinsiska (mitokondriella) vägen styrs av balansen mellan pro- och antiapoptotiska BCL-familjeproteiner: cancerceller uppreglerar BCL-2, vilket stabiliserar mitokondriens yttermembran och förhindrar frisättning av Cytokrom C – utan cytokrom C i cytosolen bildas inget apoptosom och kaspaskaskaden startar aldrig. Follikulärt lymfom är prototypen: translokationen t(14;18) placerar BCL2 bakom immunglobulinpromotorn, och lymfomcellerna dör helt enkelt inte.
Angiogenes och dereglerad metabolism
En solid tumör kan inte växa mer än 1–2 mm genom ren diffusion innan den blir hypoxisk. HIF-1α är cellens syresensor: vid god syresättning hydroxyleras och nedbryts proteinet, men vid hypoxi stabiliseras det och verkar som transkriptionsfaktor. Dess viktigaste målgen är VEGF, som driver Angiogenes och får befintliga kärl att skicka nya grenar mot tumören. Den angiogena switchen inträffar när balansen tippar mot proangiogena faktorer; de nybildade kärlen är strukturellt defekta – läckande, kaotiska och utan normalt basalmembran – vilket ökar det interstitiella trycket, vidmakthåller hypoxi och underlättar intravasation av tumörceller.
Metabolt uppvisar cancerceller Warburgeffekten: de föredrar anaerob glykolys även vid god syretillgång. Trots att oxidativ fosforylering ger långt mer ATP är detta fördelaktigt genom snabbare ATP-produktion per tidsenhet, tillgång till glykolysens intermediärer som byggstenar för nukleotider, aminosyror och lipider, samt en sur mikromiljö som hämmar cytotoxiska T-celler. Kliniskt utnyttjas effekten i FDG-PET, där tumören tar upp märkt glukosanalog i mycket högre grad än normal vävnad.
Invasion och metastasering
Metastasering kräver att tumörcellen förvärvar en rad nya förmågor. Normala epitelceller hålls samman av E-cadherin i adherensjunktioner; när E-cadherin nedregleras eller muteras lossnar cellerna från varandra. Vid diffus Ventrikelcancer och lobulär bröstcancer är CDH1-förlust den definierande händelsen, vilket förklarar det infiltrativa, icke-kohesiva växtmönstret. Därefter degraderar tumören basalmembranet och den extracellulära matrisen med proteolytiska enzymer, framför allt Matrix metalloproteaser (MMP), vilket dessutom frisätter matrisbundna tillväxtfaktorer. Cellen förvärvar rörlighet och genomgår EMT (epitelial–mesenkymal transition) – förlorar polaritet och cellkontakter och antar en mesenkymal, apoptosresistent fenotyp. Vid metastasstället går processen baklänges (MET), vilket förklarar varför metastaser morfologiskt liknar primärtumören. EMT bidrar också till behandlingsresistens.
| Steg i metastaskaskaden | Molekylär händelse |
|---|---|
| 1. Lösgörande | Förlust av E-cadherin → cellerna släpper från varandra |
| 2. Invasion | Matrix metalloproteaser bryter ned basalmembran och ECM |
| 3. Migration | EMT ger rörlighet; kemotaktisk och autokrin styrning av cellskelettet |
| 4. Intravasation | Cellen tränger in i blod- eller lymfkärl |
| 5. Överlevnad i cirkulationen | Bildar tumörtromb med trombocyter; kan mätas som ctDNA |
| 6. Extravasation | Cellen lämnar kärlet på predilektionsstället |
| 7. Kolonisation | MET återger epitelial fenotyp → dottertumör som liknar primärtumören |
Spridningen sker via sju naturliga vägar, och anatomin bestämmer var metastaserna hamnar.
| Spridningsväg | Mekanism / typiskt exempel |
|---|---|
| Per continuitatem | Direkt invasiv överväxt i angränsande vävnad |
| Perineural spridning | Längs nervskidor; Prostatacancer, pankreas, Skivepitelcancer huvud–hals |
| Hematogen spridning | Via blodet; Portavenen → lever, v. cava → lungor; sarkom |
| Lymfogen spridning | Vanligast för Karcinom; regionala lymfkörtlar |
| Spridning i serösa hålrum | Transcoelomisk; ovarialcancer (peritoneal karcinos, ascites) |
| Intraepitelial spridning | Inom epitelet; Pagets sjukdom i bröstet |
| CSF-spridning | Via cerebrospinalvätskan; Medulloblastom (“drop metastases”) |
Vid hematogen spridning förklarar de presakrala venplexus (som kommunicerar med kotpelarens vener) varför prostatacancer metastaserar till kotor och bäcken. För lymfogen spridning utnyttjas Portvaktskörtelbiopsi: en radioaktiv isotop och färgämne injiceras vid tumören för att identifiera den första dränerande lymfkörteln; är den fri kan man avstå från fullständig lymfkörtelutrymning och undvika Lymfödem. När en metastas påvisats men primärtumören inte kan hittas (CUP, 3–5 % av fallen) ger mönstret ledtrådar: levermetastaser talar för Gastrointestinalkanalen, sklerotisk skelettmetastas för prostata, lytisk för myelom/njure/lunga. En panel med immunhistokemi avgör ursprungsvävnaden.
Immunflykt och immunterapi
I escape-fasen har tumören förvärvat effektiva undanflyktsmekanismer: minskad antigenpresentation genom nedreglerat MHC klass I, rekrytering av hämmande regulatoriska T-celler och makrofager, uttryck av checkpointliganden PD-L1 som binder PD1 på T-cellen (medan CTLA4-vägen dämpar aktiveringen i lymfkörteln), samt immunsuppressiva cytokiner som TGF-β och IL-10. Detta är den kliniskt manifesta cancern efter immunoeditingens tre faser.
Klinisk pärla
Checkpoint-hämmare botar inte cancern själva – de tar bort bromsen på ett immunsvar som redan finns. Det förklarar både varför de fungerar spektakulärt bra vid tumörer med hög mutationsbörda (melanom, lungcancer, MSI-hög kolorektalcancer, som har många neoantigen) och varför de ger autoimmuna biverkningar i frisk vävnad. CAR-T-celler utnyttjar samma princip vid hematologiska maligniteter.
Ärftliga cancersyndrom
Endast 5–10 % av all cancer är ärftlig, och då oftast autosomalt dominant nedärvd. Skillnaden mot sporadisk cancer förklaras av Knudsons two-hit-hypotes: en sporadisk tumör kräver två oberoende slumpmässiga mutationer i samma cell, vilket är extremt osannolikt och därför inträffar sent i livet, unilateralt och som enstaka tumör. En bärare av familjär cancer föds däremot med en redan muterad allel i alla kroppens celler och behöver bara en ytterligare “second hit” i någon cell – därför debuterar familjär cancer tidigt, ofta bilateralt och multifokalt. Penetransen är dock ofullständig: alla som ärver en cancerallel utvecklar inte cancer, eftersom modifierande gener och miljöfaktorer påverkar utfallet.
| Syndrom | Gen | Tumörer / kliniska tecken |
|---|---|---|
| Hereditär bröst-/ovarialcancer | BRCA1 / BRCA2 | Bröst- och Ovarialcancer; tidig, ofta bilateral debut |
| Neurofibromatos typ 1 | NF1 (neurofibromin) | Neurofibrom; Café au lait-fläckar, Lischnoduli i iris |
| Li-Fraumeni | p53 | Brett tumörspektrum, mycket tidig debut |
| Retinoblastom | Rb | Bilateralt retinoblastom hos barn |
Kliniska varningstecken för hereditär cancer är flera nära släktingar med samma eller relaterade cancerformer, ovanligt tidig debut, multipla primärtumörer eller bilateral sjukdom, och ovanlig tumörtyp i förhållande till kön (t.ex. bröstcancer hos man). För friska mutationsbärare erbjuds intensifierad screening, riskreducerande kirurgi (BRCA1-/BRCA2-bärare kan erbjudas bilateral mastektomi och salpingooforektomi) och i utvalda fall kemoprevention med Tamoxifen.
Klinisk pärla
Att kartlägga familjeanamnesen kostar ingenting och kan förändra hela handläggningen – från screeningintervall till val av operationsmetod. Skilj också germline-mutationer (i könsceller, ärftliga) från somatiska mutationer (endast i kroppsceller, ej ärftliga).
Tumörmarkörer och precisionsmedicin
Tumörmarkörernas viktigaste och mest tillförlitliga användning är behandlingsuppföljning och recidivövervakning – inte screening, eftersom sensitivitet och specificitet nästan alltid är för dåliga för det. CA-125 vid Ovarialcancer sjunker efter radikal kirurgi och stiger vid recidiv; BCR-ABL1-transkript vid KML kvantifieras med PCR för att mäta svaret på Imatinib; och ctDNA (cellfritt tumör-DNA, “liquid biopsy”) kan påvisa recidiv långt innan det syns på bild och används för att följa resistensutveckling utan ny biopsi.
Man skiljer prognostiska markörer (förutsäger förloppet oberoende av behandling, t.ex. gynnsam prognos vid HPV-positiv tonsill- och tungbascancer) från prediktiva markörer (förutsäger svaret på en specifik behandling): HER-2-amplifiering är prediktiv för nytta av Trastuzumab, EGFR-mutation för EGFR-hämmare, medan K-RAS-mutation i kolorektalcancer är prediktiv för resistens mot EGFR-hämmare. Genom NGS identifieras drivermutationen och behandlingen väljs därefter – detta är precisionsmedicinens arbetsflöde.
Behandling – cytostatika och riktad terapi
Klassiska cytostatika angriper alla snabbt delande celler, vilket förklarar biverkningsmönstret: benmärgssuppression, mukosit, alopeci och gastrointestinala besvär. Resistens uppstår bland annat genom effluxpumpen P-glykoprotein (Multidrug resistance), och farmakologiska sanktuarier som Blod-hjärnbarriären skyddar tumörceller – därför ges intratekal profylax vid Pre-B ALL.
| Läkemedelsklass | Mekanism | Exempel |
|---|---|---|
| Alkylerande medel / Platinaföreningar | Kovalenta DNA-korsbindningar | Blockerar replikation |
| Antimetaboliter | Falska nukleotider / enzymhämning | Metotrexat, 5-FU |
| Topoisomerashämmare | Permanenta strängbrott | — |
| Mitoshämmare | Stör mikrotubuli | Vinkaalkaloider, taxaner |
| Proteinkinashämmare | Blockerar överaktiva kinaser | Imatinib (BCR-ABL) |
| Monoklonala antikroppar | Binder ytantigen | Rituximab (CD20, via ADCC), Trastuzumab |
| Hormonell behandling | Antiöstrogen/-androgen | Tamoxifen |
| Immunterapi | Tar bort immunbroms | Checkpoint-hämmare, CAR-T |
Behandlingsmålet kan vara kurativt, livsförlängande eller palliativt, och strategin varierar: vid solida tumörer talar man om neoadjuvant (strålning/cytostatika före kirurgi) och adjuvant behandling (efter kirurgi), medan lymfom och leukemi behandlas i induktion, konsolidering och underhåll.
Tenta-fokus
Koppla varje läkemedelsklass till sin biverkningsprofil via mekanismen. Cytostatika ger benmärgssuppression eftersom benmärgen delar sig snabbast. Checkpointhämmare ger autoimmuna biverkningar eftersom de tar bort en fysiologisk broms. Proteinkinashämmare ger relativt lindriga biverkningar eftersom målet är en mutation som friska celler inte har.
Kopplingar
Avsnitt: 12 Tumörbiologi - Hallmarks, Diagnostik och Klassifikation, 14 Hematoonkologi och Benmärgssjukdom, 10 Cancer och Inflammation - Organspecifik Patologi
Relaterat: Basvetenskap 5 Moment 2, Onkogener, Tumörsuppressorgener, p53, RAS, BCR-ABL1, Metastasering, EMT, Telomeras, VEGF, Cancer immunoediting, NGS