Genomisk instabilitet

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

Genomisk instabilitet är en förhöjd mutationsfrekvens i tumörcellen, orsakad av att cellens egna reparations- och kvalitetskontrollsystem är defekta. Den räknas som en möjliggörande egenskap (enabling characteristic) snarare än ett eget kännetecken.

Varför är det viktigt / Mekanism

• Normalt skyddas genomet av DNA-reparation, cellcykelkontroller (p53, Rb) och Apoptos av skadade celler.
• När dessa system slås ut ackumuleras mutationer mycket snabbare än normalt → tumören kan “prova” fler kombinationer och därmed förvärva de övriga kännetecknen.
• Former:
  • Kromosominstabilitet (CIN): fel i mitosens segregering → Aneuploidi, translokationer, amplifikationer.
  • Mikrosatellitinstabilitet (MSI): defekt mismatch repair (Lynchs syndrom) → hypermuterad tumör.
  • Defekt homolog rekombination: BRCA2 → oförmåga att reparera dubbelsträngsbrott.

Klinisk relevans & Diagnostik

• Instabiliteten är samtidigt en terapeutisk svaghet. Vid BRCA-mutation är cellen beroende av den enda kvarvarande reparationsvägen; blockeras den med PARP-hämmare dör tumörcellen medan normala celler klarar sig – principen Syntetisk letalitet.
• MSI-höga tumörer producerar många neoantigen och svarar därför ovanligt bra på Immuncheckpointhämmare.

Tenta-fokus

Genomisk instabilitet förklarar varför cancer är en sjukdom med accelererande förlopp: de första mutationerna gör efterföljande mutationer mer sannolika. Den förklarar också heterogeniteten inom en och samma tumör och därmed varför resistens uppstår.

Kopplingar

Relaterat: Cancerns kännetecken, Aneuploidi, p53, MSI, BRCA1 och BRCA2, Tumörheterogenitet