Hallmarks of cancer

Kurs: Basvetenskap 5

Vad är det?

• “Hallmarks of cancer” (cancerns kännetecken) är det konceptuella ramverk som Douglas Hanahan och Robert Weinberg formulerade år 2000, uppdaterade 2011 och utvidgade 2022.
• Beskriver de funktionella egenskaper en normal cell måste förvärva för att bli malign — oberoende av vilken vävnad tumören utgår från.
• Ramverket kopplar ihop molekylär patogenes med terapi: varje kännetecken har en motsvarande läkemedelsklass.

De sex ursprungliga kännetecknen (2000)

• Självförsörjning på tillväxtsignaler — aktiverade onkogener som RAS, HER2, EGFR, BRAF.
• Okänslighet för tillväxthämmande signaler — förlust av tumörsuppressorer som RB, TP53, TGF-β-signalering.
• Undvikande av Apoptos — överuttryck av BCL-2, förlust av TP53, PTEN.
• Obegränsad replikativ potential — reaktivering av Telomeras (TERT) som förhindrar replikativ senescens.
• Ihållande Angiogenes — “angiogenic switch” via VEGF och HIF-1α.
• Invasion och Metastasering — förlust av E-kadherin, EMT, matrixmetalloproteinaser.

Tillägg 2011 — två nya kännetecken och två “enabling characteristics”

• Omprogrammerad energimetabolism — Warburgeffekten: aerob glykolys även vid syretillgång; grunden för FDG-PET.
• Undvikande av immunförsvaret — PD-L1-uttryck, förlust av MHC klass I, rekrytering av Tregs och MDSC.
• Möjliggörande egenskaper (enabling):
  • Genomisk instabilitet och mutationer — defekt DNA-reparation, MMR-brist, BRCA1/BRCA2.
  • Tumörfrämjande Inflammation — NF-kB, COX-2, Prostaglandin E2, tumörassocierade makrofager.

Tillägg 2022 — fyra nya dimensioner

• Låst upp fenotypisk plasticitet — dedifferentiering och blockerad differentiering.
• Icke-mutationell epigenetisk omprogrammering — DNA-metylering, histonmodifiering.
• Polymorfa mikrobiom — t.ex. Helicobacter pylori, Fusobacterium nucleatum, Streptococcus gallolyticus vid Kolorektalcancer.
• Senescenta celler — SASP (senescence-associated secretory phenotype) som främjar tumörtillväxt.

Terapeutisk koppling

• Tillväxtsignaler ⟶ Tyrosinkinashämmare (Imatinib, Erlotinib), Trastuzumab.
• Angiogenes ⟶ Bevacizumab, Sunitinib.
• Apoptosresistens ⟶ Venetoklax (BCL-2-hämmare).
• Genomisk instabilitet ⟶ PARP-hämmare vid BRCA1/BRCA2-mutation (Syntetisk letalitet).
• Immunevasion ⟶ Checkpointhämmare (Pembrolizumab, Ipilimumab), CAR-T.
• Replikativ odödlighet ⟶ telomerasriktade strategier (experimentellt).

Klinisk pärla

Ramverket är ett bra kliniskt tankeverktyg: när en patient får ett målriktat läkemedel, fråga dig vilket hallmark det angriper — det förklarar både förväntad effekt och varför resistens ofta uppstår genom att tumören förvärvar samma egenskap via en alternativ väg.

Tenta-fokus

Kunna de sex ursprungliga kännetecknen utantill samt de två som tillkom 2011 (metabolisk omprogrammering, immunevasion) och de två enabling characteristics (genomisk instabilitet, tumörfrämjande inflammation). Koppla varje hallmark till minst ett konkret gen-/proteinexempel och ett läkemedel.

Kopplingar

• Onkogen — driver självförsörjning på tillväxtsignaler
• Tumörsuppressorgen — förlust ger okänslighet för tillväxthämning
• Metastasering — det kliniskt avgörande kännetecknet
• Warburgeffekten — metabolisk omprogrammering
• Prostaglandin E2 — mediator i tumörfrämjande inflammation