CuraKI

BRCA1

BRCA1

Kurs: Basvetenskap 5

Vad är det?

  • BReast CAncer gene 1 — en Tumörsuppressorgen belägen på kromosom 17q21 som kodar för ett stort kärnprotein med central roll i DNA-reparation.
  • Groddcellsmutationer i BRCA1 ger det ärftliga bröst- och ovarialcancersyndromet (HBOC), som nedärvs autosomalt dominant.
  • Tillsammans med BRCA2 den vanligaste orsaken till ärftlig Bröstcancer.

Funktion

  • Nyckelkomponent i homolog rekombination (HR), den felfria reparationen av DNA-dubbelsträngsbrott.
  • Verkar i BRCA1-BARD1-komplexet med E3-ubikvitinligasaktivitet; rekryterar RAD51 till brottstället tillsammans med PALB2 och BRCA2.
  • Deltar i kontroll av cellcykelkontrollpunkter (G2/M och S-fas) tillsammans med ATM och ATR.
  • Bidrar till transkriptionsreglering, kromatinremodellering och centrosomduplikation.
  • Vid förlust av BRCA1 tvingas cellen använda felbenägna reparationsvägar (non-homologous end joining och mikrohomologimedierad end joining) → genomisk instabilitet, kromosomala omlagringar och ackumulerade mutationer.

Knudsons tvåträffshypotes

  • Bärare ärver EN muterad allel i alla kroppens celler (första träffen).
  • Cancer uppstår när den kvarvarande vildtypsallelen slås ut somatiskt (andra träffen), oftast genom förlust av heterozygositet (LOH).
  • Detta förklarar det dominanta nedärvningsmönstret på individnivå trots att genen på cellnivå är recessiv.

Epidemiologi och risk

  • Prevalens cirka 1 på 400 i västerländska populationer; kraftigt förhöjd hos ashkenaziska judar (founder-mutationer, cirka 1 på 40 tillsammans med BRCA2).
  • Livstidsrisk för Bröstcancer cirka 55–72 procent, för Ovarialcancer cirka 39–44 procent.
  • Ökad risk även för kontralateral bröstcancer, bukspottkörtelcancer och (för män) prostatacancer — mansbröstcancer är dock starkare kopplat till BRCA2.
  • BRCA1-associerad bröstcancer debuterar tidigt (ofta före 50 år), är oftare höggradig och till 70–80 procent trippelnegativ (ER-, PR-, HER2-negativ) med basal-like fenotyp.
  • BRCA2-associerad cancer är däremot oftare östrogenreceptorpositiv.

Diagnostik och utredning

  • Indikation för genetisk utredning: bröstcancer före 40–45 års ålder, trippelnegativ bröstcancer under 60 år, ovarialcancer av höggradig serös typ (oavsett ålder), bilateral bröstcancer, mansbröstcancer, eller flera fall i samma släktgren.
  • Analys med sekvensering (NGS) och MLPA för stora deletioner/duplikationer.
  • Genetisk vägledning krävs före och efter provtagning; resultatet påverkar även anhöriga.
  • Varianter av oklar signifikans (VUS) är en vanlig och kommunikativt svår situation.

Handläggning av friska bärare

  • Kontroller: MR bröst årligen från 25 års ålder, mammografi från cirka 30–35 år.
  • Riskreducerande mastektomi minskar bröstcancerrisken med över 90 procent.
  • Riskreducerande salpingooforektomi rekommenderas vid 35–40 års ålder efter avslutat barnafödande — minskar ovarialcancerrisken kraftigt och ger även viss reduktion av bröstcancerrisk.
  • Kemoprevention med Tamoxifen har mer begränsad nytta vid BRCA1 eftersom tumörerna oftast är receptornegativa.

Terapeutiska konsekvenser — syntetisk letalitet

  • PARP-hämmare (olaparib, talazoparib) blockerar reparation av enkelsträngsbrott. I en cell som redan saknar homolog rekombination omvandlas dessa till obotliga dubbelsträngsbrott → selektiv celldöd i tumören men inte i normala celler.
  • BRCA-muterade tumörer är också särskilt känsliga för platinabaserad Cytostatika (cisplatin, karboplatin) som skapar korsbindningar i DNA.
  • Resistens uppstår ofta genom sekundära “reversion”-mutationer som återställer läsramen och därmed HR-funktionen.

Klinisk pärla

Trippelnegativ Bröstcancer hos en kvinna under 60 år är i sig indikation för BRCA-testning, oavsett hereditet — cirka 10–20 procent av dessa patienter bär en groddcellsmutation, och fyndet styr både behandling och släktutredning.

Tenta-fokus

Förstå syntetisk letalitet: PARP-hämmare + BRCA-defekt = celldöd. Kom också ihåg BRCA1 = ofta trippelnegativ och tidig debut, BRCA2 = oftare receptorpositiv och tydligare koppling till mansbröstcancer.

Kopplingar

Graph View

Backlinks