Målriktad terapi

Kurs: Basvetenskap 5

Typ	Onkologisk läkemedelsstrategi
Princip	Angriper specifika molekylära drivkrafter i tumören
Huvudklasser	Tyrosinkinashämmare, Monoklonala antikroppar, PARP-hämmare
Förutsättning	Prediktiv Biomarkör — mutation, amplifiering eller fusion
Begränsning	Resistensutveckling är regel, inte undantag

Vad är det?

• Målriktad terapi riktar sig mot specifika molekyler som tumören är beroende av, till skillnad från Cytostatika som slår mot all celldelning.
• Bygger på begreppet onkogent beroende (oncogene addiction): tumören blir beroende av en enda aktiverad Onkogen för sin överlevnad.
• Kräver att ett prediktivt test görs först — ingen behandling utan påvisad target.

Verkningsmekanismer

• Tyrosinkinashämmare (TKI): små molekyler som binder ATP-fickan intracellulärt och blockerar autofosforylering och nedströms signalering (RAS–MAPK, PI3K–AKT).
• Monoklonala antikroppar: binder extracellulära domäner, blockerar ligandbindning och medierar ADCC och komplementaktivering.
• Antikroppskonjugat (ADC): antikropp som bärare av cytotoxisk last, exempelvis trastuzumab emtansin.
• Syntetisk letalitet: PARP-hämmare vid BRCA-mutation — cellen förlorar båda sina DNA-reparationsvägar och dör.

Viktiga exempel

Målstruktur	Läkemedel	Tumör	Biomarkör
BCR-ABL	Imatinib	KML, GIST	Philadelphiakromosom t(9;22)
HER2	Trastuzumab, pertuzumab	Bröstcancer, ventrikelcancer	HER2-amplifiering (IHC 3+/FISH)
EGFR	Osimertinib, erlotinib	Lungcancer (NSCLC)	EGFR-mutation exon 19/21
ALK	Alektinib, krizotinib	NSCLC	EML4-ALK-fusion
BRAF	Vemurafenib + trametinib	Melanom	BRAF V600E
VEGF	Bevacizumab	Kolorektalcancer, njurcancer	Ingen etablerad
PARP	Olaparib	Ovarialcancer, bröstcancer	BRCA1/BRCA2-mutation
CD20	Rituximab	B-cellslymfom	CD20-uttryck

Biverkningsprofil

• Skiljer sig fundamentalt från cytostatika — mindre Myelosuppression, mer “on-target off-tumour”-effekter.
• EGFR-hämmare: akneiformt utslag och diarré (EGFR uttrycks i hud och tarm); utslagets intensitet korrelerar med behandlingssvar.
• VEGF-hämmare: Hypertoni, Proteinuri, blödning, fördröjd sårläkning, arteriella tromboser.
• Trastuzumab: reversibel Kardiomyopati — kontrollera Ejektionsfraktion var 3:e månad.
• TKI generellt: QT-förlängning, hepatotoxicitet, omfattande CYP3A4-interaktioner.

Resistens

• Primär (inneboende): nedströmsmutation gör hämningen meningslös — KRAS-mutation gör anti-EGFR-antikroppar verkningslösa vid kolorektalcancer.
• Sekundär (förvärvad): gatekeeper-mutationer (EGFR T790M, ABL T315I), amplifiering av målgenen, aktivering av alternativa signalvägar (MET), histologisk transformation till småcellig cancer.
• Motstrategier: nästa generations hämmare (osimertinib mot T790M, ponatinib mot T315I), kombinationsbehandling (BRAF + MEK) och Flytande biopsi för att följa klonal utveckling.

Klinisk pärla

Testa KRAS/NRAS/BRAF innan anti-EGFR-antikropp ges vid metastaserad kolorektalcancer. Vid RAS-mutation är signalvägen konstitutivt aktiv nedströms receptorn — behandlingen ger då bara biverkningar utan någon möjlighet till effekt.

Tenta-fokus

Kunna paren target–läkemedel–biomarkör för imatinib/BCR-ABL, trastuzumab/HER2, osimertinib/EGFR och olaparib/BRCA. Kunna förklara syntetisk letalitet och varför BRAF-hämmare alltid kombineras med MEK-hämmare (paradoxal MAPK-aktivering och snabbare resistens vid monoterapi).

Kopplingar

• Tyrosinkinashämmare — den största läkemedelsklassen inom målriktad terapi
• Onkogen — molekylär grund för onkogent beroende
• Immunterapi — komplementär strategi som riktar sig mot immunsystemet
• Cytostatika — kontrasten: ospecifik hämning av celldelning
• Biomarkör — förutsättning för behandlingsval