ALK

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) är ett receptortyrosinkinas som normalt uttrycks nästan bara i nervsystemet under fosterutvecklingen.
• I cancer aktiveras det genom translokation, där ALK-kinasdomänen fuseras med en annan gen som ger konstitutiv uttryck och dimerisering.

Varför är det viktigt / Mekanism

• Fusionsproteinet är permanent aktivt och signalerar oavbrutet via RAS–MAPK, PI3K–AKT och JAK–STAT. Cellen uppfattar en ständig tillväxtsignal som inte finns.
• Kliniskt viktiga ALK-rearrangeringar:
  • EML4-ALK i cirka 3–5 % av icke-småcellig Lungcancer (adenokarcinom). Typisk patient: yngre, aldrig-rökare eller lätt rökare.
  • NPM-ALK vid anaplastiskt storcelligt lymfom (t(2;5)).
  • ALK-rearrangeringar och -mutationer förekommer även vid Neuroblastom och inflammatorisk myofibroblastisk tumör.
• Att ALK inte uttrycks i normal vuxen vävnad är terapeutiskt avgörande: en ALK-hämmare träffar tumören men har få normalvävnadsmål, vilket ger en gynnsam biverkningsprofil.

Klinisk relevans & Diagnostik

• Påvisas med IHC som screening, konfirmeras med FISH eller NGS.
• Läkemedel: krizotinib (första generationen), alektinib, brigatinib, lorlatinib. Dessa är tyrosinkinasinhibitorer i samma familj som Imatinib.
• Resistens uppstår regelmässigt genom nya punktmutationer i kinasdomänen – därför finns flera generationers hämmare, där senare generationer täcker resistensmutationer och penetrerar blod–hjärnbarriären bättre.
• ALK-testning ingår i standardutredning av icke-småcellig lungcancer tillsammans med EGFR, ROS1 och PD-L1. Detta är Målstyrd behandling i praktiken: behandlingen väljs efter tumörens molekylära profil, inte enbart efter organ.

Tenta-fokus

ALK aktiveras genom translokation/fusion, som BCR-ABL1. Kunna kontrastera de tre aktiveringsmekanismerna: punktmutation (RAS), amplifiering (HER-2), translokation (ALK, BCR-ABL1).

Klinisk pärla

En ung aldrig-rökare med adenokarcinom i lungan ska alltid molekylärtestas. Utan drivermutation är prognosen dyster; med en EGFR- eller ALK-förändring finns tablettbehandling som ofta ger flera års sjukdomskontroll.

Kopplingar

Relaterat: Onkogener, Tyrosinkinasinhibitor, Imatinib, Lungcancer, Målstyrd behandling, IHC, 13 Cancerpatogenes - Onkogener, Metastasering och Genetik