Målstyrd behandling

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• Målstyrd behandling (targeted therapy) innebär läkemedel som riktas mot en specifik molekylär förändring i tumören, till skillnad från klassisk cytostatika som slår brett mot alla prolifererande celler.
• Grundförutsättningen är att tumören har en identifierbar och behandlingsbar drivande förändring – en drivermutation.

Varför är det viktigt / Mekanism

• Rationalen är onkogenberoende: en tumör som är helt beroende av en enda signalväg kollapsar när den vägen blockeras. Normala celler har alternativa vägar och klarar sig – därav den terapeutiska fönstret.
• Huvudkategorier:
  • Tyrosinkinasinhibitorer – småmolekyler, peroralt, intracellulära mål (Imatinib, osimertinib, alektinib, ruxolitinib).
  • Monoklonala antikroppar – extracellulära mål (Trastuzumab mot HER-2, rituximab mot CD20, bevacizumab mot VEGF, cetuximab mot EGFR).
  • Antikropp–läkemedelskonjugat – antikroppen levererar cytostatika till målcellen (brentuximab vedotin mot CD30, trastuzumab deruxtekan).
  • Hormonell behandling – Tamoxifen, aromatashämmare, antiandrogener.
  • Immunterapi – checkpointhämmare mot PD-1/PD-L1 och CTLA-4, samt CAR-T-celler.
  • Syntetisk letalitet – PARP-hämmare vid BRCA-mutation.
  • Differentieringsterapi – ATRA vid Akut promyelocytleukemi.
• Prediktiv testning är en förutsättning. Behandlingen förutsätter att man vet tumörens molekylära profil: HER-2 med IHC/FISH, EGFR/ALK/ROS1 med NGS, K-RAS före EGFR-antikropp, MSI/dMMR före checkpointhämmare.

Klinisk relevans & Diagnostik

• Prediktiv vs prognostisk markör – en viktig distinktion: en prognostisk markör säger något om förloppet oavsett behandling; en prediktiv markör förutsäger svar på en specifik behandling. HER-2 är båda; K-RAS vid kolorektal cancer är negativt prediktiv.
• Begränsningar:
  • Resistens uppstår nästan alltid, genom nya mutationer eller alternativa signalvägar.
  • Tumörens heterogenitet – en biopsi speglar inte hela tumören, och subkloner kan sakna målet.
  • Endast en minoritet av alla tumörer har idag ett behandlingsbart mål.
• Detta har flyttat tumörklassifikationen från organ till molekyl: tumöragnostiska godkännanden finns nu för t.ex. NTRK-fusioner och MSI-hög sjukdom, oavsett var tumören sitter.

Tenta-fokus

Kunna kontrastera målstyrd behandling mot cytostatika: specifikt mål vs bred antiproliferativ effekt, biverkningar från målets normalvävnadsuttryck vs biverkningar från snabbdelande normalvävnad (benmärg, slemhinnor, hårsäckar).

Klinisk pärla

KML är sensmoralen och undantaget på samma gång. En enda driver, ett enda läkemedel, kronisk sjukdom istället för dödlig. De flesta solida tumörer har flera samtidiga drivrar och svarar därför aldrig så dramatiskt – det är viktigt att inte generalisera KML-framgången.

Kopplingar

Relaterat: Tyrosinkinasinhibitor, Cellgifter, Trastuzumab, Driver mutation, PARP-hämmare, CAR-T, 12 Tumörbiologi - Hallmarks, Diagnostik och Klassifikation