Multidrug resistance

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• Multidrug resistance (MDR) = en tumörcells förmåga att samtidigt motstå flera strukturellt och mekanistiskt olika cytostatika, ofta läkemedel den aldrig tidigare exponerats för.
• Den klassiska molekylära förklaringen är P-glykoprotein (P-gp), kodat av genen ABCB1 (tidigare MDR1) — en ATP-driven effluxpump i ABC-transportörfamiljen.

Varför är det viktigt / Mekanism

MDR är den enskilt viktigaste orsaken till att cytostatikabehandling till slut sviktar. Mekanismerna delas in i tre nivåer:

1. Minskad intracellulär läkemedelskoncentration

• Ökad efflux via ABC-transportörer: P-gp/ABCB1, MRP1/ABCC1, BCRP/ABCG2. Dessa pumpar ut stora, hydrofoba, ofta positivt laddade molekyler — vilket förklarar substratspektrumet: antracykliner (doxorubicin), vinkaalkaloider (vinkristin), taxaner (paklitaxel), etoposid, aktinomycin D.
• Minskat upptag — nedreglerade influxtransportörer, t.ex. förlust av SLC19A1 (RFC) ger metotrexatresistens och förlust av hENT1 ger gemcitabinresistens.

2. Förändrat läkemedelsmål eller metabolism

• Målmutation: ABL1 T315I mot imatinib, sekundära C-KIT-mutationer i GIST, EGFR T790M.
• Ökad inaktivering: uppreglerat glutation-S-transferas och glutationnivåer (viktigt för platinaresistens), ökat aldehyddehydrogenas (cyklofosfamid).
• Ökad DNA-reparation: uppreglerad nukleotidexcisionsreparation (ERCC1) ger Platinaföreningar-resistens; MGMT-uttryck ger Temozolomid-resistens (och omvänt gör MGMT-promotorhypermetylering tumören känslig, vilket testas rutinmässigt vid Glioblastom).
• Återställd homolog rekombination — reversionsmutation i BRCA gör PARP-hämmare verkningslösa.

3. Blockerad apoptos

• Överuttryck av BCL-2 och MCL-1, förlust av BAX, mutation i p53 — cellen tar skadan men vägrar dö. Detta är förklaringen till att follikulärt lymfom är samtidigt indolent och kemoresistent.

Ytterligare, tumörnivå: cancerstamceller med hög ABCG2-expression och låg proliferation, hypoxiska och dåligt perfunderade tumörområden dit läkemedlet aldrig når, samt fysiska barriärer som blod–hjärnbarriären (där P-gp uttrycks i endotelet och aktivt pumpar ut cytostatika ur CNS).

Klinisk relevans & Diagnostik

• Strategin i kliniken är kombinationsbehandling, och den bygger på två principer:
  • Icke-överlappande resistensmekanismer — sannolikheten att en cell samtidigt förvärvar resistens mot fyra oberoende mekanismer är produkten av de enskilda sannolikheterna, alltså mycket liten. Detta är hela idén bakom R-CHOP och ABVD.
  • Icke-överlappande toxicitet — så att full dos kan ges av varje komponent.
• Farmakologiska P-gp-hämmare (verapamil, ciklosporin, tariquidar) har misslyckats kliniskt. Skälet är instruktivt: P-gp uttrycks fysiologiskt i tarmepitel, gallgångar, nefronets tubuli, blod–hjärnbarriären och placenta. Hämmar man pumpen ökar man cytostatikans toxicitet i normal vävnad lika mycket som effekten i tumören — det terapeutiska fönstret förskjuts inte. En viktig generell läxa om målstyrd behandling: ett mål som normal vävnad också behöver är ett dåligt mål.
• P-gp förklarar också kliniskt betydelsefulla interaktioner utanför onkologin: digoxin, dabigatran och många andra läkemedel är P-gp-substrat, och P-gp-hämmare (amiodaron, verapamil, klaritromycin) höjer deras koncentration.

Klinisk pärla

Att P-gp finns i blod–hjärnbarriären förklarar varför CNS är en farmakologisk fristad — cytostatika pumpas aktivt ut ur hjärnan. Det är därför ALL-behandling måste inkludera intratekal profylax: man kan inte nå CNS med systemisk dos hur mycket man än höjer den, eftersom pumpen skalar med koncentrationen.

Tenta-fokus

Kunna P-glykoprotein/ABCB1 som ATP-driven effluxpump och dess substratklasser (antracykliner, vinkaalkaloider, taxaner, etoposid). Kunna minst en resistensmekanism ur varje av de tre nivåerna. Kunna varför kombinationsbehandling ges — icke-överlappande resistens och icke-överlappande toxicitet.

Kopplingar

• Resistens mot specifika medel i Tyrosinkinasinhibitor och Målstyrd behandling.
• Apoptosblockad i BCL-2, BAX och Apoptos.

Relaterat: Platinaföreningar, BCL-2, p53, ABL1, C-KIT, R-CHOP, Temozolomid, PARP-hämmare, Tyrosinkinasinhibitor