Temozolomid

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• Oral alkylerande cytostatika av imidazotetrazinklass; en prodrug som spontant, icke-enzymatiskt hydrolyseras vid fysiologiskt pH till MTIC och vidare till en metyldiazoniumjon som metylerar DNA.
• Två egenskaper gör den unik och förklarar hela dess kliniska roll: nästan 100 % oral biotillgänglighet och god passage över Blod-hjärnbarriären (CSF-koncentration ~20–35 % av plasma) tack vare låg molekylvikt och lipofilicitet. Den behöver alltså ingen Intratekal behandling.
• Standardläkemedel vid Glioblastom och anaplastiska gliom, samt vid melanom och neuroendokrina tumörer i utvalda fall.

Varför är det viktigt / Mekanism

• Skadan: metylering av DNA, framför allt O⁶-metylguanin (~5 % av addukterna men den cytotoxiskt avgörande), samt N7-guanin och N3-adenin.
• Varför O⁶-metylguanin dödar: den felparar med tymin under replikationen. Mismatch repair-systemet (MMR) klipper bort tyminet men kan inte åtgärda den metylerade guaninen → försöker igen → futila reparationscykler → persistenta enkelstrandbrott → dubbelstrandbrott → Apoptos. Cytotoxiciteten kräver alltså ett intakt MMR-system; MMR-defekta celler blir tvärtom resistenta och ackumulerar mutationer, vilket är en mekanism bakom hypermuterade recidivgliom efter temozolomidbehandling.
• MGMT — den enskilt viktigaste prediktiva biomarkören:
  • MGMT (O⁶-metylguanin-DNA-metyltransferas) tar bort metylgruppen från guanin och reparerar därmed exakt den skada temozolomid gör.
  • Metylerad MGMT-promotor = tystad gen = ingen reparation = bättre effekt av temozolomid och längre överlevnad. Ometylerad promotor = aktivt enzym = sämre effekt.
  • Detta är ett skolexempel på epigenetisk biomarkör och på att “prediktiv” och “prognostisk” är olika saker — MGMT-metylering är båda, men det är den prediktiva delen som styr behandlingsval, särskilt hos äldre patienter.
  • MGMT är också ett suicidenzym: det förbrukas i reaktionen, vilket är rationalen bakom dosregimer med förlängd, dostät administrering.

Klinisk relevans & Diagnostik

• Stupp-regimen vid glioblastom (det protokoll man ska kunna):
  • Maximal säker resektion → konkomitant temozolomid 75 mg/m² dagligen under hela strålbehandlingen (60 Gy/30 fraktioner, ~6 veckor) → 4 veckors paus → adjuvant temozolomid 150–200 mg/m² dag 1–5 var 28:e dag i 6 cykler.
  • Medianöverlevnaden ökade från ~12 till ~15 månader, och 2-årsöverlevnaden från 10 % till 27 % — men vinsten är starkt koncentrerad till MGMT-metylerade tumörer.
  • Under den konkomitanta fasen ges Pneumocystis-profylax (trimetoprim-sulfa), eftersom kombinationen daglig temozolomid + kortison ger uttalad lymfopeni. Detta glöms ofta och är en tentaklassiker.
• Biverkningar:
  • Myelosuppression, framför allt trombocytopeni (dosbegränsande, senare nadir än vanligt, ~dag 21–28), lymfopeni, neutropeni. Kontrollera blodstatus före varje cykel.
  • Illamående/kräkning — förebyggs med 5-HT₃-antagonist; tas fastande.
  • Trötthet, förstoppning, huvudvärk, transaminasstegring.
  • Sena risker: sekundär MDS/AML, hypermutation vid recidiv, infertilitet.
• Övriga indikationer: anaplastiskt astrocytom/oligodendrogliom, melanom (inkl. hjärnmetastaser), vällingdifferentierade neuroendokrina tumörer i pankreas (ofta med kapecitabin — CAPTEM), och gliom hos äldre där kort strålregim + temozolomid väljs utifrån MGMT-status.
• Molekylär kontext: enligt WHO 2021 definieras Glioblastom som IDH-vildtyp diffust astrocytärt gliom grad 4, ofta med TERT-promotormutation, EGFR-amplifiering och +7/−10. IDH-muterade gliom är en annan sjukdom med bättre prognos — och 1p/19q-kodeleterade oligodendrogliom behandlas klassiskt med PCV snarare än temozolomid, även om temozolomid används i praktiken.

Klinisk pärla

Temozolomid och MGMT är samma reaktion i två riktningar. Läkemedlet sätter dit en metylgrupp; enzymet tar bort den. Därför bestämmer en enda promotormetylering hos tumören om läkemedlet fungerar — och därför är MGMT-analys standard innan man behandlar en äldre glioblastompatient.

Tenta-fokus

Prodrug, spontan hydrolys, passerar blod-hjärnbarriären, nästan 100 % oral biotillgänglighet. Kritisk skada = O⁶-metylguanin. Metylerad MGMT-promotor = bättre effekt. Cytotoxiciteten kräver intakt MMR. Stupp: 75 mg/m² dagligen under strålning + 6 cykler 150–200 mg/m² dag 1–5. Pneumocystisprofylax under konkomitant fas. Dosbegränsande biverkan: trombocytopeni.

Kopplingar

Relaterat: Glioblastom, MGMT, Blod-hjärnbarriären, Strålbehandling, Apoptos, MMR, Cellulär odödlighet, Cytostatika, Intratekal behandling, Neuroendokrina tumörer