TERT

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• TERT (Telomerase Reverse Transcriptase) är den katalytiska proteinsubenheten i enzymet Telomeras.
• Telomeras består av TERT plus en RNA-mall (TERC). TERT är den hastighetsbegränsande komponenten och den som regleras.

Varför är det viktigt / Mekanism

• TERT är ett omvänt transkriptas: det använder TERC-RNA som mall för att förlänga telomeren med TTAGGG-repetitioner och kompenserar därmed för ändreplikationsproblemet.
• I normala somatiska celler är TERT-genen i praktiken avstängd. Uttryck finns i germinalceller, hematopoetiska och andra stamceller samt aktiverade lymfocyter.
• Reaktivering i cancer sker huvudsakligen genom:
  • TERT-promotormutationer – punktmutationer i promotorn (C228T, C250T) som skapar nya bindningsställen för transkriptionsfaktorer. Extremt vanliga vid Malignt melanom (över 70 %), gliom, Urotelial cancer och Tyreoideacancer.
  • Transkriptionell uppreglering av onkogener, framför allt MYC.
  • Amplifiering av TERT-lokuset.
• Konsekvensen är Cellulär odödlighet – tumörcellen kan dela sig obegränsat utan att telomererna tar slut.

Klinisk relevans & Diagnostik

• TERT-promotormutation är en prognostisk och diagnostisk markör: vid gliom ingår TERT-status i WHO:s molekylära klassifikation tillsammans med IDH-mutation och 1p/19q-kodeletion. Vid tyreoideacancer signalerar TERT-mutation aggressivare förlopp.
• Telomerasaktivitet i sig har utvärderats som cancermarkör men är för ospecifik för klinisk screening.
• Telomerashämmare har prövats terapeutiskt men fungerar långsamt – effekten kräver att telomererna först nöts ned över många celldelningar, vilket ger tumören tid att utveckla resistens.

Tenta-fokus

TERT är enzymets proteinkomponent; TERC är RNA-mallen. Telomeras är ett omvänt transkriptas – det är ovanligt att ett humant enzym bygger DNA från en RNA-mall, och det efterfrågas ofta.

Klinisk pärla

TERT-promotormutationer är ett av de tydligaste exemplen på att viktiga cancermutationer inte alltid sitter i kodande DNA. Innan helgenomsekvensering blev tillgänglig missades de systematiskt, eftersom exomsekvensering inte läser promotorer.

Kopplingar

Relaterat: Telomeras, Telomer, Cellulär odödlighet, MYC, Malignt melanom, Cancerns kännetecken