E6

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• E6 är ett av högrisk-HPV:s två onkoproteiner (det andra är E7). “E” står för early, gener som uttrycks tidigt i virusets livscykel.
• E6 från högrisktyper — främst HPV 16 och 18, men även 31, 33, 45, 52, 58 — binder och bryter ned tumörsuppressorn p53.

Varför är det viktigt / Mekanism

• E6 bildar ett komplex med det cellulära ubiquitinligaset E6AP (E6-associated protein, UBE3A). Komplexet ubiquitinerar p53, som därefter degraderas i proteasomen.
• Konsekvenserna av att p53 försvinner är exakt de man förväntar sig ur p53:s normala funktioner:
  • Ingen G1/S-arrest vid DNA-skada (ingen p21-induktion)
  • Ingen Apoptos vid irreparabel skada (ingen BAX-induktion)
  • Ingen DNA-reparation via GADD45
  • Genomisk instabilitet ackumuleras ostraffat
• E6 aktiverar dessutom TERT (telomeras) genom att uppreglera dess transkription — vilket ger cellen replikativ odödlighet, se Telomer. E6 löser alltså två hallmarks samtidigt: undvikande av apoptos och obegränsad replikativ kapacitet.
• Ytterligare E6-funktioner: nedbrytning av PDZ-domänproteiner (hScrib, MAGI) → förlorad cellpolaritet, samt hämning av interferonsvaret.
• Nyckelinsikt: E6 uppnår samma effekt som en p53-mutation, men utan att mutera p53. Därför är HPV-associerade tumörer typiskt p53-vildtyp vid sekvensering — proteinet är intakt men förstörs post-translationellt. Samma logik som MDM2-amplifiering i Liposarkom.

Klinisk relevans & Diagnostik

• HPV är den nödvändiga orsaken till Cervixcancer — praktiskt taget 100 % av fallen är HPV-positiva. Detta är den starkaste kända orsakssambandet mellan ett virus och en cancer.
• HPV orsakar också: anal- och vulvacancer, penil cancer, vaginal cancer och en snabbt ökande andel av orofaryngeal skivepitelcancer (tonsill, tungbas).
• Integration i värdgenomet är det avgörande onkogena steget. Vid integration bryts ofta E2-genen, som normalt hämmar E6- och E7-transkription. Följden är kraftigt ökat och okontrollerat uttryck av båda onkoproteinerna — detta är omslagspunkten från produktiv infektion till neoplasi. Se Intraepitelial neoplasi.
• Diagnostik och screening:
  • HPV-DNA/mRNA-test (primärt screeningtest i Sverige idag) — högre sensitivitet än cytologi
  • Cellprov (cytologi) för triagering
  • p16-immunhistokemi som surrogatmarkör för transformerande HPV-infektion — se E7 för varför p16 är överuttryckt
• Vaccination mot HPV (Gardasil 9 täcker 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 samt 6 och 11) ges till både flickor och pojkar i det svenska programmet. Vaccinet är profylaktiskt, inte terapeutiskt — det bildar neutraliserande antikroppar mot kapsidproteinet L1 och förhindrar infektion, men påverkar inte redan integrerat virus. Därför måste screening fortsätta även för vaccinerade.
• Prognos: HPV-positiv (p16+) orofaryngeal cancer har klart bättre prognos än HPV-negativ, och stadieindelas separat i TNM 8. Sannolika skäl: p53-vildtypfunktion kan delvis återställas, bättre strålkänslighet och immunogenicitet.

Klinisk pärla

Cervixcancer är läroboksexemplet på en helt förebyggbar cancer — den har en känd nödvändig orsak (HPV), ett vaccin mot orsaken, ett långt detekterbart förstadium (10–20 år) och en effektiv behandling av förstadiet (konisering). Att sjukdomen fortfarande dödar hundratusentals kvinnor globalt är därför ett organisatoriskt problem, inte ett biologiskt.

Tenta-fokus

Kunna att E6 → p53-nedbrytning och E7 → Rb-inaktivering — dessa två får absolut inte förväxlas. Kunna att E6 dessutom aktiverar telomeras. Kunna att E2-förlust vid integration är det som frisläpper E6/E7-uttrycket, och att HPV-associerade tumörer är p53-vildtyp.

Kopplingar

• Partnern E7 slår ut Rb; tillsammans täcker de två kontrollpunkter, se Cellcykelreglering.
• Ger Cervixcancer via Intraepitelial neoplasi.

Relaterat: E7, p53, Cervixcancer, TERT, Telomer, p16, Intraepitelial neoplasi, Apoptos