p21

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• p21 (CDKN1A) är en cyklinberoende kinasinhibitor – en broms i cellcykeln.
• Den är p53:s viktigaste verkställare när cellcykeln behöver stoppas efter DNA-skada.

Varför är det viktigt / Mekanism

• p21 binder och inaktiverar cyklin–CDK-komplex, framför allt cyklin E–CDK2. Följden är att Rb förblir ofosforylerat, E2F hålls kvar bundet och cellen stoppas i G1 före S-övergången.
• Signalkedjan: DNA-skada → ATM/ATR → p53 stabiliseras → transkription av p21 (cellcykelstopp) och GADD45 (reparation).
• Stoppet är syftesenligt: cellen köper tid för att reparera skadan innan den replikeras och blir permanent. Om reparationen misslyckas växlar p53 spår och inducerar BAX → Apoptos.
• p21 medverkar också i senescens – permanent, irreversibelt cellcykelstopp – vilket är ett av kroppens skydd mot att skadade celler någonsin delar sig igen.

Klinisk relevans & Diagnostik

• Eftersom p21 ligger nedströms om p53 är p21-svaret utslaget i alla tumörer med p53-mutation, även om p21-genen själv är intakt. Detta är den vanligaste mekanismen för förlorad cellcykelkontroll i cancer.
• Praktisk konsekvens: en p53-muterad tumör svarar sämre på Strålbehandling och på Cellgifter som verkar genom DNA-skada, eftersom cellen inte längre stannar upp eller dör som svar på skadan.
• p21 skiljs från p16, som hämmar CDK4/6 tidigare i G1 och som inaktiveras direkt (deletion/metylering) i bl.a. Malignt melanom och pankreascancer.

Tenta-fokus

Kunna den fullständiga kedjan: DNA-skada → ATM → p53 → p21 → hämmar CDK2 → Rb förblir ofosforylerat → E2F bundet → G1-stopp. Och alternativet: irreparabel skada → p53 → BAX → cytokrom C → kaspaser → apoptos.

Klinisk pärla

Att både stoppa cellcykeln och kunna beordra självmord är vad som gör p53 till en så effektiv tumörsuppressor – och vad som gör dess förlust så förödande. Cellen tappar samtidigt bromsen och nödutgången.

Kopplingar

Relaterat: p53, Cellcykelreglering, GADD45, p16, Retinoblastomprotein (Rb), Tumörsuppressorgener