Platinaföreningar

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• Cytostatikagrupp med en central platinaatom: cisplatin, karboplatin och oxaliplatin.
• Verkar som alkylerande-liknande medel (formellt “platinerande”) genom att bilda kovalenta DNA-addukter, framför allt intrastrand-crosslinks mellan intilliggande guaniner (GG) i N7-position, samt en mindre andel interstrand-crosslinks och DNA–proteinkopplingar.

Varför är det viktigt / Mekanism

• Efter att läkemedlet tagits upp i cellen hydrolyseras kloridligandarna i den låga intracellulära kloridkoncentrationen, vilket aktiverar molekylen. Den aktiverade platinan binder guanin och skapar en böj i DNA-helixen.
• Adduktet blockerar replikation och transkription → aktiverar DNA-skadesvaret → p53 → p21 och BAX → Apoptos. Platinaföreningar är alltså cellcykel-ospecifika — de verkar oavsett fas, till skillnad från antimetaboliter och spindelgifter.
• Reparationsvägen bestämmer känsligheten: addukten avlägsnas av nukleotidexcisionsreparation (NER), där ERCC1 är nyckelkomponenten. Högt ERCC1-uttryck = platinaresistens. Omvänt är tumörer med defekt homolog rekombination (BRCA1/2-mutation) ovanligt platinakänsliga, eftersom de inte kan reparera de dubbelstrandbrott som uppstår när replikationsgaffeln kollapsar vid addukten. Samma sårbarhet utnyttjas av PARP-hämmare.

Skillnaderna mellan de tre är kliniskt avgörande och följer ur kemin:

	Cisplatin	Karboplatin	Oxaliplatin
Dosbegränsande toxicitet	Nefrotoxicitet	Myelosuppression (trombocytopeni)	Perifer neuropati
Emetogenicitet	Mycket hög	Måttlig	Måttlig
Ototoxicitet	Uttalad	Låg	Låg
Neuropati	Sensorisk, sen	Låg	Akut kylutlöst + kumulativ
Dosering	Kroppsyta	AUC via Calvert-formeln (GFR-baserad)	Kroppsyta
Typiska indikationer	Testis, cervix, huvud-hals, urotelial, esofagus	Ovarial, lung, hos njursvaga	Kolorektal (FOLFOX), gastroesofageal

Klinisk relevans & Diagnostik

• Cisplatin gjorde testikelcancer botbar — från <10 % till >90 % femårsöverlevnad även vid metastaserad sjukdom. Ett av modern onkologis mest dramatiska genombrott och alltid värt att kunna som exempel.
• Nefrotoxicitetsprofylax vid cisplatin är obligatorisk och mekanistiskt motiverad: addukterna skadar proximala tubuli. Ges rikligt med intravenös vätska (prehydrering och posthydrering), magnesium- och kaliumsubstitution eftersom tubulär skada ger hypomagnesemi och saltförlust. Undvik samtidiga nefrotoxiner (NSAID, aminoglykosider, kontrastmedel).
• Ototoxicitet är irreversibel och drabbar först höga frekvenser. Audiometri före och under behandling, särskilt hos barn — hörselnedsättning hos ett barn påverkar språkutveckling och skolgång livet ut.
• Oxaliplatins akuta neuropati är patognomon: köldutlösta parestesier i händer, fötter och kring munnen, ibland faryngolaryngeal dysestesi med subjektiv andnöd. Uppträder inom timmar, är reversibel och beror på påverkan på spänningskänsliga natriumkanaler — inte på axonal skada. Patienten ska instrueras att undvika kalla drycker och kall luft. Den kumulativa sensoriska neuropatin är däremot axonal och ofta bestående.
• Karboplatin doseras med Calvert-formeln: Dos = mål-AUC × (GFR + 25). Detta är en av få cytostatika som doseras utifrån njurfunktion istället för kroppsyta, och en klassisk tentafråga.
• Cisplatin är starkt emetogent — kräver trippelprofylax med 5-HT3-antagonist, NK1-antagonist (aprepitant) och kortikosteroid.

Klinisk pärla

Toxicitetsprofilerna gör valet nästan mekaniskt: nedsatt njurfunktion eller hörselnedsättning → välj karboplatin. Befintlig neuropati (t.ex. diabetesneuropati) → undvik oxaliplatin. Låga trombocyter → undvik karboplatin. Att kunna byta inom klassen istället för att överge den är en av de mest praktiskt användbara sakerna man kan om cytostatika.

Tenta-fokus

Kunna de tre preparatens dosbegränsande toxicitet utan att tveka (cisplatin njure, karboplatin trombocyter, oxaliplatin neuropati). Kunna att verkningsmekanismen är intrastrand-GG-crosslinks och att medlen är cellcykel-ospecifika. Kunna hydreringsprofylax vid cisplatin och Calvert-formeln vid karboplatin.

Kopplingar

• Resistensmekanismer i Multidrug resistance; synergi med PARP-hämmare via Syntetisk letalitet.
• Apoptosinduktion via p53, p21 och BAX.

Relaterat: Multidrug resistance, PARP-hämmare, Syntetisk letalitet, p53, Apoptos, R-CHOP, Kardiotoxicitet