Kardiotoxicitet

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• Skada på hjärtat orsakad av onkologisk behandling. Modern terminologi (ESC 2022) använder CTRCD — cancer therapy-related cardiac dysfunction — och definierar den utifrån fall i LVEF och/eller stegring av biomarkörer, inte utifrån symtom, eftersom symtomatisk Hjärtsvikt är ett sent stadium.
• Gradering: mild (bevarad LVEF men fall i global longitudinell strain eller stigande troponin/NT-proBNP), måttlig (LVEF-fall till 40–49 %), svår (LVEF under 40 % eller symtomatisk hjärtsvikt).

Varför är det viktigt / Mekanism

• Antracykliner (doxorubicin, epirubicin, daunorubicin) — typ I-skada, dosberoende och till stor del irreversibel.
  • Mekanismen är idag framför allt hämning av topoisomeras IIβ (TOP2B) i kardiomyocyten, vilket ger dubbelstrangbrott, mitokondriell dysfunktion och apoptos. Den äldre “fria radikaler + järnkomplex”-förklaringen är sannolikt ett bidrag men inte hela sanningen — vilket är precis varför dexrazoxan, som ursprungligen motiverades som järnkelator, i praktiken verkar via TOP2B.
  • Kardiomyocyten har låg regenerativ kapacitet och lågt antioxidantförsvar → skadan ackumuleras.
  • Kumulativ dos är den starkaste riskfaktorn: risken för hjärtsvikt stiger tydligt över ~400–450 mg/m² doxorubicinekvivalenter, men det finns ingen säker tröskel.
  • Tre tidsförlopp: akut (arytmi, EKG-förändringar, reversibelt, ovanligt), tidigt (månader–ett år, vanligast), och sent (10–20 år senare) — särskilt hos barncanceröverlevare, där en andra “hit” som graviditet, tung träning eller hypertoni kan avslöja en latent skada.
  • Riskfaktorer: hög kumulativ dos, ung eller hög ålder, kvinnligt kön, samtidig mediastinal Strålbehandling, förekommande hjärtsjukdom, hypertoni, diabetes, samtidig trastuzumab.
  • Riskreducering: liposomalt doxorubicin, längre infusionstid, dexrazoxan vid högdos, samt strikt kardiovaskulär riskfaktorkontroll.
• Trastuzumab (anti-HER2) — typ II-skada, doseloberoende och oftast reversibel.
  • HER2/ERBB2-signalering via neuregulin behövs för kardiomyocytens överlevnadssignalering och stressvar. Blockad ger funktionell dysfunktion utan strukturell nekros → LVEF återhämtas oftast efter utsättning.
  • Sekventiell risksynergi: antracyklin skadar cellen, trastuzumab tar bort dess reparations-/överlevnadsväg. Därför är samtidig administrering kontraindicerad och sekvensen viktig.
• Övriga mekanismer, som visar principen “biverkan följer målmolekylens fysiologi”:
  • VEGF-hämmare (bevacizumab, sunitinib, sorafenib): Hypertoni (kväveoxidberoende), proteinuri, tromboembolism, hjärtsvikt.
  • Proteasomhämmare (karfilzomib > bortezomib): hjärtsvikt, hypertoni.
  • BCR-ABL-hämmare (nilotinib, ponatinib): accelererad ateroskleros och arteriella ocklusioner.
  • 5-fluorouracil/capecitabin: koronarspasm → Angina Pectoris och till och med infarkt hos patienter med normala kranskärl.
  • Immunkontrollpunktshämmare: myokardit — ovanligt (~1 %) men med hög mortalitet; ger arytmi och snabbt förlopp och behandlas med högdos Kortikosteroider.
  • Strålbehandling mot mediastinum: koronarsjukdom (särskilt proximala kärl), klaffförtjockning och -stenos, konstriktiv perikardit, restriktiv kardiomyopati, retledningshinder. Latens 10–20 år. Klassiskt hos Hodgkin- och bröstcanceröverlevare.
  • Antracyklin + alkylerare i högdos (cyklofosfamid) kan ge akut hemorragisk myokardit.
• QT-förlängning ses av flera cytostatika och stödläkemedel (arseniktrioxid, vandetanib, ondansetron) och förvärras av elektrolytrubbningar från kräkning och diarré.

Klinisk relevans & Diagnostik

• Baslinjebedömning före potentiellt kardiotoxisk behandling: kardiovaskulär riskvärdering, EKG, ekokardiografi med LVEF och global longitudinell strain (GLS), samt troponin och NT-proBNP.
• Övervakning under behandling: upprepad eko enligt riskgrupp (t.ex. var 3:e månad under trastuzumab), biomarkörer. Ett relativt fall i GLS över 15 % är en tidigare markör än LVEF-fall — hela poängen är att hitta skadan innan LVEF sjunker, eftersom tidig behandling ger bättre återhämtning.
• Handläggning vid CTRCD: multidisciplinärt (kardio-onkologi). Starta ACE-hämmare/ARB och betablockerare (särskilt karvedilol), överväg SGLT2-hämmare och MRA enligt hjärtsviktsprinciper. Avgörandet att pausa eller avbryta tumörbehandlingen vägs mot cancerprognosen — vid kurativ intention och måttlig dysfunktion behandlas ofta hjärtsvikten parallellt med fortsatt onkologisk behandling.
• Livslång uppföljning av barncanceröverlevare är ett eget vårdområde; hjärtsvikt är en av de viktigaste orsakerna till sen mortalitet.

Klinisk pärla

Kardiotoxicitet ska letas, inte inväntas. En cancerpatient som klarar sin tumör men får hjärtsvikt har inte blivit botad — och den mest effektiva interventionen är blodtryck, lipider, rökning och diabetes, alltså helt vanlig kardiovaskulär prevention hos en onkologisk patient.

Tenta-fokus

Antracyklin = typ I = kumulativt dosberoende (risk över ~400–450 mg/m²) = irreversibelt = topoisomeras IIβ. Trastuzumab = typ II = dosoberoende = oftast reversibelt = HER2-överlevnadssignalering. Ge dem inte samtidigt. 5-FU ger koronarspasm. Checkpointhämmare ger myokardit. Strålning mot mediastinum ger koronarsjukdom och klaffsjukdom med 10–20 års latens.

Kopplingar

Relaterat: Hjärtsvikt, HER2, Bröstcancer, Strålbehandling, Angina Pectoris, Hypertoni, Ewingsarkom, Kortikosteroider, ACE-hämmare, Immunkontrollpunktshämmare