Kontraktilitet

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1

Vad är det?

• Inotropi — hjärtmuskelns inneboende förmåga att generera kraft vid en given preload och afterload. Alltså den del av pumpfunktionen som inte förklaras av fyllnad eller belastning.
• Definitionen är avgörande: eftersom slagvolymen beror på tre saker kan man bara tala om kontraktilitet om man håller de två andra konstanta. Detta är också varför kontraktilitet är svår att mäta kliniskt — nästan alla enkla mått förorenas av preload och afterload.
• Det renaste måttet är ESPVR (slutsystoliska tryck-volymrelationens lutning, E_es) i tryck-volymdiagrammet: en stelare lutning = högre kontraktilitet, oberoende av preload och afterload.

Varför är det viktigt / Mekanism

• Allt handlar om kalcium — mängden och känsligheten. Kontraktionskraften bestäms av hur mycket Ca²⁺ som når troponin C och hur väl troponin C svarar på det.
• Excitations-kontraktionskoppling i korthet: aktionspotentialens platåfas → Ca²⁺ in genom L-typs kalciumkanaler i T-tubuli → detta lilla inflöde utlöser kalciuminducerad kalciumfrisättning från sarkoplasmatiska retiklet via ryanodinreceptor 2 (RyR2) → Ca²⁺ binder troponin C → tropomyosin flyttas → korsbryggor bildas. Relaxationen kräver att Ca²⁺ pumpas tillbaka av SERCA2a (reglerat av fosfolamban) och ut ur cellen av NCX (Na⁺/Ca²⁺-utbytaren).
• Positiva inotropa mekanismer:
  • β₁-adrenerg stimulering (den fysiologiskt viktigaste): Gs → adenylatcyklas → cAMP → PKA fosforylerar (i) L-typskanalen → mer Ca²⁺ in, (ii) RyR2 → mer frisättning, (iii) fosfolamban → SERCA hämmas mindre → snabbare återupptag och större SR-lager, (iv) troponin I → snabbare relaxation (lusitropi). Detta sista är elegant: sympatikus ökar inte bara kraften utan också avslappningshastigheten, vilket är nödvändigt när diastole förkortas av takykardin.
  • Fosfodiesterashämning (milrinon): förhindrar cAMP-nedbrytning → samma slutresultat som β-stimulering, men oberoende av receptorn — därför verksamt även vid nedreglerade β-receptorer i kronisk hjärtsvikt. Ger dock samtidig vasodilatation (“inodilator”).
  • Digoxin: hämmar Na⁺/K⁺-ATPas → intracellulärt Na⁺ stiger → NCX kan inte pumpa ut Ca²⁺ lika effektivt → intracellulärt Ca²⁺ stiger. Indirekt mekanism, och förklaringen till både effekten och att hypokalemi ökar toxiciteten (K⁺ konkurrerar om samma pump).
  • Kalciumsensitisering (levosimendan): ökar troponin C:s känslighet för Ca²⁺ istället för kalciummängden. Teoretisk fördel: ökar kraften utan att öka syrekonsumtionen och utan arytmirisk i samma grad. Har också K_ATP-medierad vasodilatation.
  • Ökad hjärtfrekvens (Bowditch-effekten / positiv trappstegseffekt): snabbare stimulering ger mindre tid för Ca²⁺-utflöde per cykel → SR laddas upp → kraftigare kontraktion. Detta är en inneboende egenskap som är försvagad vid hjärtsvikt — där kan högre frekvens tvärtom ge sämre kraft (negativ frekvens-kraftrelation), vilket förklarar en del av varför takykardi tolereras så dåligt vid svikt.
  • Sköldkörtelhormon (uppreglerar SERCA och β-receptorer), kalcium i.v., glukagon.
• Negativa inotropa mekanismer:
  • Ischemi och hypoxi — ATP-brist gör att SERCA och myosin-ATPas inte fungerar. Kontraktiliteten faller inom sekunder vid koronarocklusion, långt före cellskada. Detta är grunden för stunning (reversibel dysfunktion efter reperfusion) och hibernating myocardium (kroniskt ischemisk men levande muskel som återhämtar sig efter revaskularisering — därför är viabilitetsbedömning kliniskt viktig innan man opererar).
  • Acidos: H⁺ konkurrerar med Ca²⁺ om troponin C. Kliniskt viktigt i chock och vid hjärtstopp.
  • Betablockerare, verapamil, diltiazem, antiarytmika klass Ia och Ic, höga doser anestetika.
  • Sepsis-inducerad myokarddepression (via TNF-α, IL-1 och kväveoxid).
  • Kronisk hjärtsvikt: β-receptornedreglering, minskad SERCA2a-expression, RyR2-läckage under diastole, förändrad myosinisoform, fibros.
• Kontraktilitet vs Frank-Starling — den distinktion som mest ofta blandas ihop: Starling beskriver hur samma hjärta svarar på mer fyllnad (rörelse längs kurvan). Kontraktilitet beskriver hur hela kurvan flyttar sig. Ett sviktande hjärta har låg kontraktilitet men fungerande Starling-mekanism.

Klinisk relevans & Diagnostik

• Kliniska mått, med sina begränsningar:
  • Ejektionsfraktion — mest använd, men afterloadberoende: vid svår Mitralisinsufficiens är afterload låg (kammaren kan tömma sig bakåt) så EF kan vara “normal” trots svårt skadad muskel. Därför är EF >60 % vid mitralisinsufficiens ett varningstecken, inte ett friskhetstecken.
  • Global longitudinell strain (GLS) — känsligare än EF och upptäcker subklinisk dysfunktion, t.ex. vid antracyklin- eller trastuzumabbehandling där man vill ingripa innan EF faller.
  • dP/dt_max, ESPVR, preload recruitable stroke work — invasiva, forskningsnära.
• Inotropa läkemedel vid akut hjärtsvikt och Kardiogen chock — och den viktiga varningen: inotropi ökar kraften men också syrekonsumtionen och arytmirisken, och samtliga klassiska inotropa medel (dobutamin, milrinon) har i studier visat ökad mortalitet vid långtidsbehandling. De används därför som kortvarig brygga till definitiv behandling (revaskularisering, kirurgi, mekaniskt stöd, transplantation) eller palliativt — inte som underhållsbehandling.
• Den terapeutiska paradoxen vid kronisk hjärtsvikt: det som förbättrar prognosen är inte att öka kontraktiliteten utan att minska belastningen och den neurohormonella aktiveringen — betablockad, ACE-hämmare/ARNI, MRA och SGLT2-hämmare. Betablockerare sänker kontraktiliteten akut men förbättrar överlevnaden, eftersom kronisk katekolaminstimulering är direkt toxisk för myokardiet. Detta är ett av kardiologins mest kontraintuitiva och mest välbelagda fynd — och skälet till att betablockad ska titreras långsamt och inte sättas in under akut dekompensation.
• Takotsubokardiomyopati och peripartumkardiomyopati är exempel på akut, ofta reversibel kontraktilitetsförlust utan koronarocklusion.

Klinisk pärla

Att betablockerare — negativt inotropa läkemedel — är hörnstenen i behandlingen av ett tillstånd som definieras av nedsatt kontraktilitet är hela hjärtsviktsfysiologins viktigaste lärdom. Förklaringen är att den kompensatoriska sympatikusaktiveringen köper kortsiktig kraft mot långsiktig myocytdöd, fibros och arytmi. Kroppens kompensationsmekanism har blivit sjukdomens motor, och behandlingen består i att bryta den.

Tenta-fokus

Definition: kraft vid given preload och afterload. ESPVR-lutning = renaste måttet; EF är afterloadberoende. β₁ → cAMP → PKA → mer Ca²⁺ och snabbare relaxation (lusitropi). Digoxin verkar indirekt via Na⁺/K⁺-ATPas → NCX. Levosimendan = kalciumsensitisering, ökar kraft utan ökad syrekonsumtion. Inotropi ökar mortaliteten vid långtidsbehandling; betablockad minskar den. Acidos och ischemi sänker kontraktiliteten inom sekunder.

Kopplingar

Relaterat: Slagvolym, Frank-Starlings lag, Hjärtcykeln, Ejektionsfraktion, Hjärtsvikt, Digoxin, Betablockerare, Kardiogen chock, Troponin, Ischemi, Muskelfysiologi