Checkpointhämmare
Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1
Vad är det?
- Monoklonala antikroppar som blockerar hämmande receptorer på T-celler (CTLA-4, PD-1) eller deras ligander (PD-L1), och därigenom släpper bromsen på ett redan existerande antitumörsvar.
- De dödar alltså inte tumörceller direkt – de återställer T-cellsfunktion som tumören har stängt av.
- Har förändrat prognosen radikalt vid Malignt melanom, icke-småcellig lungcancer, njurcancer och MSI-höga tumörer.
Varför är det viktigt / Mekanism
| Anti-CTLA-4 (ipilimumab) | Anti-PD-1/PD-L1 (pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab) | |
|---|---|---|
| Var verkar den | Lymfknutan, primingfasen | Tumören, effektorfasen |
| Motverkar | CTLA-4 som konkurrerar ut CD28 om CD80/86 | PD-1 som rekryterar SHP-2 och släcker TCR-signalen |
| Nettoeffekt | Fler tumörspecifika kloner primeras | Befintliga T-celler i tumören återaktiveras |
| Även effekt på | Depleterar regulatoriska T-celler | Bryter T-cellsexhaustion |
| Toxicitet | Högst (kolit, hypofysit) | Lägre, men bredare spektrum |
- Tumören skyddar sig genom adaptiv immunresistens: IFN-gamma från infiltrerande T-celler inducerar PD-L1 på tumörcellen, som då stänger av just de celler som kom för att döda den. Anti-PD-1 bryter exakt denna loop.
Prediktiva markörer:
| Markör | Betydelse |
|---|---|
| PD-L1-uttryck (TPS/CPS) | Styr indikation vid lungcancer; grov men användbar |
| MSI-hög / dMMR | Många neoantigen → tumöragnostisk indikation |
| Tumor mutational burden | Högt TMB → bättre svar |
| Kall tumör (inget T-cellsinfiltrat) | Dåligt svar – inget att släppa på |
Klinisk relevans & Diagnostik
Biverkningarna är immunrelaterade (irAE) och kan drabba vilket organ som helst:
| Organ | Manifestation | Handläggning |
|---|---|---|
| Tarm | Kolit, diarré | Steroider; infliximab vid steroidrefraktär |
| Hud | Utslag, klåda, Lichen planus-liknande | Lokal steroid |
| Endokrint | Tyreoidit, hypofysit, fulminant Diabetes mellitus typ 1 | Hormonsubstitution – permanent |
| Lunga | Pneumonit | Steroider, sätt ut |
| Lever | Hepatit | Steroider |
| Neurologiskt | Myastent syndrom, Guillain-Barrés syndrom | Akut, hög mortalitet |
| Hjärta | Myokardit | Ovanlig men mest dödlig irAE |
- Behandlingsprincip: steroider i högdos, och vid utebliven effekt TNF-hämmare. Endokrina irAE kräver livslång substitution även om läkemedlet sätts ut.
- Pseudoprogression: tumören kan se större ut initialt på grund av immuncellsinfiltrat – därför används iRECIST i stället för vanliga RECIST-kriterier.
Tenta-fokus
Immunrelaterade biverkningar behandlas med immunsuppression, inte med utsättning enbart. Diarré hos en patient på checkpointhämmare är immunkolit tills motsatsen är bevisad – inte gastroenterit.
Klinisk pärla
CTLA-4 verkar i lymfknutan och PD-1 i tumören. Det förklarar både varför kombinationen har additiv effekt och varför den har betydligt mer toxicitet.
Klinisk pärla
Aktiv autoimmun sjukdom och pågående organtransplantation är relativa kontraindikationer – risken för skov respektive Transplantatavstötning är betydande.
Kopplingar
Relaterat: Pembrolizumab, PD-1, CTLA-4, Malignt melanom, Kolorektal cancer, Anergi, Basvetenskap 5 Moment 1, PD1, PD-L1, Cancer immunoediting, Nodulärt melanom, Breslow-tjocklek