Ipilimumab

Kurs: Basvetenskap 5

Klass	Monoklonal antikropp (IgG1) — Checkpointhämmare
Målmolekyl	CTLA-4 på T-celler
Effekt	Frisätter bromsen på T-cellsaktivering i lymfkörteln
Indikation	Malignt melanom, Njurcellscancer, mesoteliom, kolorektal MSI-hög
Nyckelbiverkan	Immunrelaterade biverkningar (irAE), särskilt kolit

Vad är det?

• Ipilimumab är den första godkända Checkpointhämmaren (2011) och en helt human monoklonal IgG1-antikropp mot CTLA-4.
• Är ett av de tydligaste exemplen på framgångsrik Immunterapi mot cancer och gav Nobelpriset i fysiologi eller medicin 2018 (James Allison och Tasuku Honjo).

Verkningsmekanism

• T-cellsaktivering kräver två signaler: signal 1 = TCR som binder peptid-MHC; signal 2 = CD28 på T-cellen som binder B7 (CD80/CD86) på den antigenpresenterande cellen.
• CTLA-4 uppregleras på T-cellen efter aktivering och konkurrerar ut CD28 om B7 — den har 10–100 gånger högre affinitet. Resultatet är hämmad T-cellsaktivering, en fysiologisk broms mot autoimmunitet.
• CTLA-4 uttrycks konstitutivt på Regulatoriska T-celler och medierar deras suppressiva funktion, delvis genom trans-endocytos av B7 från dendritiska celler.
• Ipilimumab blockerar CTLA-4 → CD28 kan åter binda B7 → förstärkt priming av tumörspecifika T-celler i lymfkörteln. IgG1-formatet ger dessutom ADCC-medierad depletion av Treg-celler i tumören.
• Verkar tidigt i immunsvaret (priming-fasen i lymfkörteln), till skillnad från PD-1-hämmare som verkar sent i effektorfasen ute i tumörvävnaden — därav synergin vid kombination.

Jämförelse med PD-1-hämmare

	Ipilimumab (anti-CTLA-4)	Nivolumab/Pembrolizumab (anti-PD-1)
Verkansort	Lymfkörtel, priming-fas	Tumörmikromiljö, effektorfas
Ligand	B7 (CD80/CD86)	PD-L1 och PD-L2
Svarsfrekvens vid melanom	10–15 %	35–45 %
Grad 3–4 irAE	20–30 %	10–15 %
Typisk irAE	Kolit, hypofysit, utslag	Tyreoidit, pneumonit

Indikationer och dosering

• Avancerat Malignt melanom: 3 mg/kg var tredje vecka i fyra doser, ofta i kombination med Nivolumab. Kombinationen ger 5-årsöverlevnad över 50 % vid metastaserat melanom — tidigare var medianöverlevnaden 6–9 månader.
• Adjuvant behandling vid högriskmelanom, samt Njurcellscancer, malignt pleuramesoteliom, MSI-hög kolorektalcancer, Icke-småcellig lungcancer och hepatocellulär cancer — i kombinationsregimer.
• Ges som intravenös infusion över 30–90 minuter.

Immunrelaterade biverkningar (irAE)

• Beror på bruten perifer tolerans — läkemedlet tar bort en broms som normalt skyddar mot autoimmunitet.
• Dosberoende och betydligt vanligare än vid PD-1-hämning; kombinationsbehandling ger grad 3–4 hos över 50 %.

Organ	Manifestation	Typisk debut
Tarm	Kolit med diarré, risk för perforation	6–8 veckor
Hud	Makulopapulöst utslag, klåda, sällsynt TEN	2–3 veckor
Lever	Hepatit med transaminasstegring	6–12 veckor
Endokrint	Hypofysit (typisk för CTLA-4), tyreoidit, binjurebarksvikt, Typ 1-diabetes	9–12 veckor
Lunga	Pneumonit	Varierande
Neurologiskt	Myasteniliknande bild, Guillain-Barrés syndrom	Sällsynt men allvarligt

• Behandling av irAE: grad 2 → uppehåll och Prednisolon 0,5–1 mg/kg; grad 3–4 → högdos Metylprednisolon intravenöst, vid steroidrefraktär kolit Infliximab, vid hepatit mykofenolat (inte infliximab).
• Endokrina biverkningar är oftast permanenta och kräver livslång substitution — hypofysit ger sekundär binjurebarksvikt där hydrokortison måste ges före levotyroxin.

Klinisk pärla

Diarré hos en patient på ipilimumab är kolit tills motsatsen bevisats — inte gastroenterit. Utred med avföringsodling och Clostridioides difficile-toxin, men fördröj inte steroider vid grad 3. Obehandlad immunkolit kan leda till perforation och död.

Tenta-fokus

Kunna de två signalerna och var checkpointen sitter: CTLA-4 konkurrerar med CD28 om B7 i lymfkörteln (priming), medan PD-1 binder PD-L1 i tumörvävnaden (effektorfas). Kombinationen ger bäst effekt men flest biverkningar. Kortison mot irAE försämrar inte tumörsvaret nämnvärt — tveka inte att behandla.

Indikationer, verkningsmekanism & kontraindikationer

Aspekt	Innehåll
Indikationer	Melanom och andra maligniteter (ofta i kombination med anti-PD-1).
Verkningsmekanism	Anti-CTLA4-antikropp → förstärker T-cellsaktivering i primingfasen (lymfknuta).
Kontraindikationer	Överkänslighet.
Försiktighet / biverkningar	Immunrelaterade biverkningar (kraftigare än anti-PD-1: kolit, hepatit, hypofysit, dermatit) — behandlas med kortikosteroider.

Kopplingar

• Checkpointhämmare — läkemedelsklassen ipilimumab grundade
• Nivolumab — PD-1-hämmare som ofta kombineras med ipilimumab
• Malignt melanom — huvudindikationen
• Regulatoriska T-celler — cellerna som uttrycker CTLA-4 konstitutivt
• Immunterapi — övergripande behandlingsprincip
• Perifer tolerans — mekanismen som bryts och ger irAE