PD-1-hämmare

Kurs: Basvetenskap 5

Typ	Monoklonala antikroppar — immunkontrollpunktshämmare (Checkpointhämmare)
Nyckelfynd	Blockerar PD-1/PD-L1-axeln och återställer effektorfunktion hos utmattade T-celler
Behandling	Pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka iv; Nivolumab 240 mg varannan vecka

Vad är det?

• Läkemedelsklass av Monoklonala antikroppar riktade mot PD-1 (programmed cell death protein 1) på T-cellen eller mot dess ligand PD-L1 på tumör- och stromaceller.
• PD-1-riktade: Pembrolizumab, Nivolumab, cemiplimab, dostarlimab.
• PD-L1-riktade: atezolizumab, durvalumab, avelumab.
• Konstruerade oftast på IgG4-skelett för att undvika ADCC mot de T-celler man vill rädda.

Verkningsmekanism

• PD-1 uttrycks på aktiverade och utmattade T-celler. Bindning till PD-L1/PD-L2 rekryterar fosfataserna SHP-1/SHP-2 till receptorns ITSM-motiv.
• Dessa defosforylerar nedströmssignaler från T-cellsreceptorn och CD28 → hämmad PI3K/Akt- och Ras/MAPK-signalering → minskad IL-2-produktion, minskad proliferation och överlevnad.
• Blockad av axeln → T-cellen återfår cytotoxisk funktion mot tumörceller.
• Många tumörer uppreglerar PD-L1 som adaptivt immunskydd, drivet av Interferon-gamma från infiltrerande T-celler.

Egenskap	PD-1-axeln	CTLA-4-axeln
Verkningsplats	Perifer vävnad/tumörmikromiljö	Lymfknuta, primingfas
Ligander	PD-L1, PD-L2	CD86/CD80
Toxicitetsgrad	Lägre (~15 % grad 3–4)	Högre (~25–30 %)
Läkemedel	Pembrolizumab, nivolumab	Ipilimumab

Indikationer

• Malignt melanom — den indikation som revolutionerades först; 5-årsöverlevnad vid metastaserad sjukdom från < 10 % till > 40 %.
• Icke-småcellig lungcancer, Njurcancer, Urotelial cancer, huvud-halscancer, Hodgkins lymfom (nästan universellt PD-L1-uttryck via 9p24.1-amplifiering).
• Tumöragnostisk indikation vid Mikrosatellitinstabilitet (MSI-high) eller Mismatch repair-defekt — hög Tumörmutationsbörda ger många neoantigen.

Prediktiva markörer

• PD-L1-uttryck med immunhistokemi (TPS/CPS) — imperfekt men styr behandlingsval vid lungcancer.
• Tumörmutationsbörda och MSI-status.
• Frånvaro av T-cellsinfiltrat (“kall tumör”) predicerar dåligt svar.

Biverkningar — immunrelaterade (irAE)

• Beror på förlorad Perifer tolerans, inte på cytotoxicitet. Kan drabba vilket organ som helst, ofta veckor till månader in i behandlingen.
• Hud: makulopapulöst utslag, klåda, Vitiligo (positiv prognostisk markör vid melanom).
• Tarm: Kolit med diarré — kan leda till perforation.
• Endokrint: Tyreoidit (först tyreotoxikos, sedan Hypotyreos), Hypofysit, sällsynt fulminant Diabetes mellitus typ 1.
• Lever: Hepatit med transaminasstegring.
• Lunga: Pneumonit — potentiellt letal, ge akt på nytillkommen hosta och dyspné.
• Sällsynta men allvarliga: Myokardit (mortalitet ~40 %), Myasthenia gravis, Guillain-Barrés syndrom.

Handläggning av irAE

• Grad 1: fortsätt med tät observation. Grad 2: uppehåll + Prednisolon 0,5–1 mg/kg. Grad 3–4: sätt ut, Metylprednisolon 1–2 mg/kg iv, vid steroidrefraktäritet Infliximab (ej vid hepatit — då Mykofenolatmofetil).
• Nedtrappning över minst 4–6 veckor för att undvika återfall.
• Endokrina irAE är oftast permanenta — livslång substitution med Levotyroxin eller Hydrokortison behövs, men behandlingen kan fortsätta.

Klinisk pärla

Pseudoprogression: tumören kan se större ut på första kontrollundersökningen pga immuncellsinfiltration, trots att behandlingen fungerar. Därför används iRECIST-kriterier med bekräftande undersökning efter 4–8 veckor innan behandlingen avbryts.

Tenta-fokus

Diarré hos en patient på checkpointhämmare är immunmedierad Kolit tills motsatsen bevisats — behandlas med steroider, inte loperamid. Loperamid kan maskera förloppet fram till perforation. Uteslut samtidigt Clostridioides difficile.

Kopplingar

• CD86 — motsvarande kostimulatorisk molekyl i CTLA-4-axeln
• IgG4 — antikroppsskelettet som gör att läkemedlet blockerar utan att döda T-cellen
• T-cellsutmattning — det tillstånd behandlingen reverserar
• Mikrosatellitinstabilitet — biomarkör för tumöragnostisk indikation
• Ipilimumab — CTLA-4-hämmare som ofta kombineras med nivolumab vid melanom