PD-1

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1

Vad är det?

• PD-1 (Programmed cell death protein 1, CD279) är en inhiberande receptor som uttrycks på aktiverade T-celler, B-celler och NK-celler. Den fungerar som en broms som dämpar immunsvaret i perifer vävnad.
• PD-1 har två ligander: PD-L1 (uttrycks brett på många celltyper, induceras av IFN-gamma) och PD-L2 (huvudsakligen på antigenpresenterande celler).
• Systemet är en central del av den perifera toleransen — och just därför en av de mest utnyttjade flyktmekanismerna hos tumörer.

Varför är det viktigt / Mekanism

PD-1 vs CTLA-4

	PD-1	CTLA-4
Var verkar den	I perifer vävnad / tumören	I lymfknutan
Fas av immunsvaret	Effektorfas	Primingfas
Ligand	PD-L1, PD-L2	CD80/CD86 (samma som CD28)
Mekanism	Rekryterar SHP-2 som defosforylerar CD28 och TCR-signalen	Konkurrerar ut CD28 och transendocyterar liganden
Uttryck	Induceras vid aktivering	Konstitutivt på Treg
Biverkningsprofil vid blockad	Måttlig	Kraftigare, fler autoimmuna reaktioner

Signalering i steg

Steg	Händelse
1	T-cell aktiveras via TCR och börjar uttrycka PD-1
2	Aktiverad T-cell utsöndrar IFN-gamma
3	IFN-gamma inducerar PD-L1 på omgivande celler — inklusive tumörceller
4	PD-L1 binder PD-1 → ITSM-motivet fosforyleras
5	SHP-2 rekryteras och defosforylerar CD28 (viktigare mål än TCR själv)
6	Minskad IL-2-produktion, minskad proliferation, T-cellen blir utmattad

• Denna loop kallas adaptiv immunresistens: tumören slår inte av immunsvaret i förväg utan reagerar på det pågående angreppet genom att sätta upp PD-L1.

Klinisk relevans & Diagnostik

Kliniskt utnyttjande

Aspekt	Innebörd
Läkemedel	Pembrolizumab, nivolumab (anti-PD-1); atezolizumab, durvalumab (anti-PD-L1)
Antikroppsklass	IgG4 — vald för att inte döda den T-cell som ska räddas
Prediktiva markörer	PD-L1-uttryck (TPS/CPS), MSI-high, hög TMB
Vanliga indikationer	Malignt melanom, NSCLC, njurcancer, urotelial cancer, MSI-high Kolorektal cancer
Typiska biverkningar	irAE: kolit, tyreoidit, hepatit, pneumonit, hypofysit
Kontraindikation (relativ)	Aktiv Autoimmun sjukdom, organtransplantation (avstötningsrisk)

• PD-1-brist är inte bara onkologi: möss utan PD-1 utvecklar spontan Autoimmunitet — dilaterad kardiomyopati eller lupusliknande Glomerulonefrit beroende på stam, vilket illustrerar hur central bromsen är.
• Vid kronisk Virusinfektion uttrycker T-celler högt PD-1 och blir funktionellt utmattade; detta beskrevs ursprungligen i modeller för kronisk infektion, långt före cancerimmunterapin.

Tenta-fokus

PD-1 verkar i effektorfasen ute i vävnaden, CTLA-4 i primingfasen i lymfknutan. Därför ger anti-CTLA-4 en bredare och kraftigare autoimmun biverkningsprofil, medan anti-PD-1 är bättre tolererat. Kombinationen har högst svarsfrekvens men också högst toxicitet.

Klinisk pärla

PD-1-hämmare ges som IgG4 just för att undvika ADCC och komplementaktivering — hade man valt IgG1 hade läkemedlet dödat de T-celler det var tänkt att frigöra. Jämför med Rituximab, som är IgG1 eftersom målet där är att döda cellen.

Klinisk pärla

Nytillkommen diarré hos en patient på checkpointhämmare är immunmedierad kolit tills motsatsen bevisats, och behandlas med Kortikosteroider — inte med loperamid. Att bromsa tarmen utan att behandla inflammationen riskerar perforation.

Kopplingar

Relaterat: PD-L1, Checkpointhämmare, Pembrolizumab, CTLA4, T-cell, Perifer tolerans, IFN-gamma, Immunterapi, Immunflykt, Basvetenskap 5 Moment 1, Checkpoint-hämmare, 10 Cancer och Inflammation - Organspecifik Patologi