T-cellsreceptor
Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1
Vad är det?
- Membranbunden heterodimer, oftast alfa-beta, som känner igen en peptid presenterad på MHC – aldrig fritt antigen.
- Har ingen egen signaleringsförmåga; den är permanent associerad med CD3-komplexet (gamma, delta, epsilon, zeta) som bär ITAM-motiven.
- Diversiteten skapas genom VDJ-rekombination i tymus och är i praktiken obegränsad (>10^15 teoretiska varianter).
Varför är det viktigt / Mekanism
| TCR | B-cellsreceptor | |
|---|---|---|
| Känner igen | Peptid + MHC (MHC-restriktion) | Intakt tredimensionellt antigen |
| Utsöndras | Nej, alltid membranbunden | Ja, som antikropp |
| Somatisk hypermutation | Nej | Ja |
| Klassbyte | Nej | Ja |
| Signalenhet | CD3 + zeta-kedja | Ig-alfa/Ig-beta |
| Korreceptor | CD4 (MHC II) eller CD8 (MHC I) | CD19/CD21 |
Signalkaskaden:
| Steg | Molekyl |
|---|---|
| 1 | TCR binder peptid-MHC; CD4/CD8 rekryterar Lck |
| 2 | Lck fosforylerar ITAM på CD3/zeta |
| 3 | ZAP-70 binder och aktiveras |
| 4 | LAT-signalosomen: PLC-gamma1 → IP3 + DAG |
| 5 | Kalcium → kalcineurin → NFAT; DAG → PKC-theta → NF-kappaB och Ras → AP-1 |
| 6 | IL-2-transkription, proliferation, differentiering |
- Gamma-delta-T-celler (1–5 %) är MHC-oberoende, känner igen fosfoantigener och lipider, och sitter framför allt i epitel – en bro mellan medfödd och adaptiv immunitet.
Klinisk relevans & Diagnostik
| Klinisk koppling | Mekanism |
|---|---|
| Ciklosporin och Takrolimus | Hämmar kalcineurin → NFAT kan inte translokeras → ingen IL-2 |
| TdT-uttryck | Markör för omogna T- och B-celler; positiv vid Akut lymfatisk leukemi |
| TCR-klonalitet (PCR) | Skiljer reaktiv T-cellsinfiltration från T-cellslymfom |
| CAR-T | TCR-signalkedjan (zeta + CD28/4-1BB) kopplad till ett antikroppsfragment → MHC-oberoende igenkänning |
| Superantigen | Binder utanför peptidfickan och tvärbinder V-beta med MHC II → massiv polyklonal aktivering (Toxiskt chocksyndrom) |
| Omenns syndrom | Hypomorf RAG → få fungerande TCR-kloner som expanderar oligoklonalt |
Tenta-fokus
MHC-restriktion är det som skiljer TCR från antikropp. En T-cell kan aldrig känna igen ett fritt lösligt protein – det måste vara nedbrutet till peptid och sitta i en MHC-ficka.
Klinisk pärla
Superantigener aktiverar upp till 20 % av alla T-celler samtidigt jämfört med 0,001 % vid ett vanligt antigen. Det förklarar cytokinstormen vid toxiskt chocksyndrom.
Klinisk pärla
CAR-T-cellernas MHC-oberoende är både styrka och svaghet: tumören kan inte fly genom att nedreglera MHC, men det finns inte heller något MHC-skydd mot on-target/off-tumour-toxicitet.
Kopplingar
Relaterat: Antigenpresenterande cell, MHC klass I, VDJ-rekombination, NF-kappaB, Anergi, Basvetenskap 5 Moment 1