DAG
Kurs: Basvetenskap 6
| Typ | Diacylglycerol — lipid, intracellulär andra budbärare |
| Bildas av | Fosfolipas C som klyver PIP2 till DAG + IP3 |
| Huvudmål | Proteinkinas C (PKC) via dess C1-domän |
| Lokalisation | Kvarstannar i plasmamembranet (lipofilt) |
| Farmakologi | Forbolestrar och bryostatin efterhärmar DAG; PKC-vägen mål vid cancer |
Vad är det?
- Diacylglycerol (DAG) är en glycerolmolekyl med två fettsyror, som fungerar som en av cellens viktigaste andra budbärare.
- Bildas tillsammans med IP3 när Fosfolipas C hydrolyserar membranfosfolipiden fosfatidylinositol-4,5-bisfosfat (PIP2).
- Till skillnad från vattenlösliga IP3 stannar DAG kvar i membranet och rekryterar dit sina målproteiner — en elegant rumslig arbetsfördelning.
Signalvägen steg för steg
- Ligand binder till en G-proteinkopplad receptor kopplad till Gq (t.ex. Angiotensin II AT1, α1-adrenerg, M1/M3-muskarin, Vasopressin V1, histamin H1) eller till en receptortyrosinkinas.
- Gqα aktiverar Fosfolipas C-β (RTK aktiverar PLC-γ).
- PIP2 klyvs → IP3 (vattenlösligt, diffunderar till cytosolen) + DAG (kvar i membranet).
- IP3 binder IP3-receptorn på Endoplasmatiska retiklet → Ca²⁺ frisätts till cytosolen.
- DAG + Ca²⁺ aktiverar tillsammans konventionellt Proteinkinas C, som transloceras till membranet.
- PKC fosforylerar serin/treonin på målproteiner → kontraktion, sekretion, proliferation, genuttryck.
- Signalen släcks av DAG-kinas (→ fosfatidsyra) och DAG-lipas (→ 2-AG, en endocannabinoid).
PKC-familjen
| Grupp | Isoformer | Krav för aktivering |
|---|---|---|
| Konventionella (cPKC) | α, βI, βII, γ | DAG + Ca²⁺ + fosfatidylserin |
| Nya (nPKC) | δ, ε, η, θ | DAG (Ca²⁺-oberoende) |
| Atypiska (aPKC) | ζ, ι/λ | Varken DAG eller Ca²⁺ |
Fysiologiska effekter
- Glatt muskulatur: PKC bidrar till vasokonstriktion och kalciumsensitisering — Angiotensin II, noradrenalin via α1 och endotelin verkar delvis via denna väg.
- Hjärta: PKC medierar delar av den hypertrofa signaleringen vid tryckbelastning.
- Trombocyter: DAG/PKC krävs för granulasekretion och aktivering av GPIIb/IIIa.
- Immunceller: PKC-θ är central i T-cellsaktivering nedströms T-cellsreceptorn via CARD11–BCL10–MALT1-komplexet; PKC-β i B-celler.
- Endokrint: DAG/PKC bidrar till insulinfrisättning och till aldosteronsyntes i binjurebarken.
- 2-arakidonoylglycerol (2-AG), en DAG-metabolit, är kroppens vanligaste endocannabinoid och verkar retrograd på CB1-receptorn.
Klinisk och farmakologisk relevans
- Diabetes mellitus: hyperglykemi ökar de novo-syntes av DAG → kronisk PKC-β-aktivering → ökad VEGF, endotelin och TGF-β → mikrovaskulära komplikationer (Diabetesretinopati, Diabetesnefropati). PKC-β-hämmaren ruboxistaurin har prövats kliniskt.
- Tumörpromotion: forbolestrar (TPA/PMA från Croton tiglium) binder C1-domänen och aktiverar PKC långvarigt — klassisk tumörpromotor i experimentell karcinogenes och standardstimulus vid flödescytometri.
- Onkologi: aktiverande mutationer i PLCγ och i CARD11 driver vissa Lymfom; MALT1-hämmare utvecklas.
- Litium hämmar inositolmonofosfatas och tömmer inositolpoolen — “inositoldepletionshypotesen” för dess effekt vid Bipolär sjukdom.
- Läkemedel som blockerar Gq-kopplade receptorer (Losartan, prazosin, Antihistaminer, Atropin) verkar alla genom att stänga av DAG/IP3-vägen.
Klinisk pärla
Att koppla receptor till andra budbärare gör farmakologin begriplig: Gs → cAMP (β-agonister), Gi → sänkt cAMP (opioider, M2), Gq → DAG + IP3 + Ca²⁺ (α1-agonister, angiotensin II, H1). Om du vet G-proteinet kan du härleda både effekt och biverkningsprofil.
Tenta-fokus
Kunna beskriva grenpunkten: ett enda PIP2-molekylklyv ger två budbärare med olika öde — IP3 går till cytosolen och frisätter Ca²⁺ från ER, DAG stannar i membranet och aktiverar PKC. Konventionellt PKC kräver båda signalerna, vilket ger en koincidensdetektor.
Kopplingar
- IP3 — parallell budbärare från samma reaktion
- Fosfolipas C — enzymet som genererar DAG
- Proteinkinas C — huvudsakligt effektorprotein
- G-proteinkopplad receptor — uppströms signalstart via Gq
- PIP2 — membranprekursorn
- Kalcium — kofaktor för konventionella PKC-isoformer
- cAMP — parallell andra budbärare i Gs/Gi-systemet