Gs-protein
Kurs: Basvetenskap 5
| Typ | Heterotrimert G-protein, stimulerande alfa-subenhet (Gαs) |
| Effektor | Aktiverar Adenylatcyklas → ökat cAMP |
| Nedströms | Proteinkinas A (PKA) → fosforylering av målproteiner |
| Gen | GNAS på 20q13 — genomiskt präglad (imprintad) |
| Sjukdomar | McCune-Albrights syndrom, Akromegali, Pseudohypoparatyreoidism, Kolera |
Vad är det?
- Gs är det stimulerande heterotrimera G-proteinet som kopplar GPCR till Adenylatcyklas. Det består av Gαs, Gβ och Gγ.
- Gαs är den molekylära “på-knappen” i cAMP-signalering och ligger nedströms om bland annat Beta-1-receptor, Beta-2-receptor, TSH-receptor, PTH-receptor, Glukagonreceptor och V2-receptor.
- Motpolen är Gi, som hämmar adenylatcyklas, och Gq, som via Fosfolipas C ger IP3 och DAG.
Signalcykeln
- Agonisten binder receptorn → konformationsändring gör receptorn till en GEF (guanine nucleotide exchange factor).
- GDP byts mot GTP på Gαs → heterotrimeren dissocierar i Gαs-GTP och Gβγ.
- Gαs-GTP binder och aktiverar Adenylatcyklas → ATP omvandlas till cAMP.
- cAMP binder de regulatoriska subenheterna av Proteinkinas A → katalytiska subenheter frisätts och fosforylerar serin/treonin på målproteiner; PKA fosforylerar även CREB i kärnan.
- Gαs har intrinsisk GTPas-aktivitet → GTP hydrolyseras till GDP → subenheterna återförenas (av-knappen).
- Signalen avslutas även av Fosfodiesteras, som bryter ned cAMP till 5’-AMP.
G-proteinfamiljerna
| Familj | Effektor | Andra budbärare | Exempel på receptor |
|---|---|---|---|
| Gs | Adenylatcyklas ↑ | cAMP ↑, PKA | Beta-1-receptor, TSH-R, PTH-R |
| Gi | Adenylatcyklas ↓ | cAMP ↓ | Alfa-2-receptor, My-opioidreceptor, M2 |
| Gq | Fosfolipas C | IP3, DAG, Ca²⁺, PKC | Alfa-1-receptor, M1/M3, AT1-receptor |
| G12/13 | Rho-GEF | Cytoskelett | Trombin-receptor |
Fysiologiska effekter av Gs-aktivering
- Hjärta (Beta-1-receptor): PKA fosforylerar L-typs kalciumkanaler och fosfolamban → ökad inotropi, kronotropi och lusitropi.
- Glatt muskulatur i bronker (Beta-2-receptor): PKA fosforylerar och hämmar myosinlättkedjekinas → bronkdilatation.
- Lever: Glukagon → PKA aktiverar fosforylaskinas → Glykogenolys, och hämmar glykogensyntas.
- Fettväv: PKA fosforylerar hormonkänsligt lipas → Lipolys.
- Njure: ADH via V2-receptor → insättning av Akvaporin-2 i samlingsrörets apikala membran.
Patologi
- Kolera: koleratoxinets A-subenhet ADP-ribosylerar Gαs i tarmepitel → GTPas-aktiviteten blockeras → permanent aktiv Gs → massiv cAMP-stegring → kloridsekretion via CFTR → sekretorisk diarré med rissoppeliknande avföring.
- Kikhosta: pertussistoxin ADP-ribosylerar i stället Gαi och låser det i inaktivt läge — nettoeffekten blir också ökat cAMP.
- Somatiska aktiverande GNAS-mutationer (R201C/H): McCune-Albrights syndrom (café-au-lait med ojämn kant, polyostotisk fibrös dysplasi, prekoc pubertet) och ~40 % av GH-producerande hypofysadenom vid Akromegali (så kallad gsp-onkogen).
- Inaktiverande GNAS-mutationer: Pseudohypoparatyreoidism typ 1A (Albrights hereditära osteodystrofi) — hypokalcemi och hyperfosfatemi trots högt PTH, plus kort kroppslängd, runt ansikte och brakydaktyli av metakarpal IV–V. Fenotypen beror på genomisk prägling: mutation på maternell allel ger hormonresistens, paternell allel ger enbart osteodystrofi (pseudopseudohypoparatyreoidism).
Klinisk pärla
Förstår man Gs förstår man varför Teofyllin och Milrinon fungerar: de hämmar Fosfodiesteras och höjer cAMP utan att gå via receptorn. Samma logik förklarar varför en betablockerad patient med anafylaxi kan svara dåligt på Adrenalin — då kan Glukagon ges, eftersom glukagonreceptorn når adenylatcyklas via Gs förbi den blockerade betareceptorn.
Tenta-fokus
Kunna att koleratoxin låser Gs på och pertussistoxin låser Gi av — båda via ADP-ribosylering och båda med cAMP-stegring som resultat. Kunna receptorkopplingen: alfa-1 = Gq, alfa-2 = Gi, beta-1/2/3 = Gs, M1/M3 = Gq, M2 = Gi.
Kopplingar
- G-proteinkopplad receptor — receptorfamiljen som aktiverar Gs
- Adenylatcyklas — den direkta effektorn
- cAMP — andra budbäraren
- Proteinkinas A — kinaset som förmedlar effekten
- Beta-1-receptor — kliniskt viktigaste Gs-kopplade receptorn
- McCune-Albrights syndrom — sjukdom av konstitutivt aktivt Gαs