My-opioidreceptor

Kurs: Basvetenskap 5

Typ	G-proteinkopplad receptor, Gi/Go-kopplad (MOR, OPRM1)
Endogena ligander	Beta-endorfin, Enkefaliner, endomorfiner
Effekt	Analgesi, eufori, andningsdepression, obstipation, mios
Agonister	Morfin, Fentanyl, Oxikodon, Metadon, Buprenorfin (partiell)
Antidot	Naloxon 0,4 mg i.v./i.m., titreras

Vad är det?

• My-opioidreceptorn (μ, MOR) är den receptor som förmedlar merparten av opioidernas analgetiska effekt — och samtliga livshotande biverkningar.
• Tillhör familjen G-proteinkopplad receptor och kopplar till inhibitoriska Gi/Go-proteiner.
• Uttrycks tätt i periakveduktala grå substansen (PAG), rostrala ventromediala medulla, Ryggmärgens bakhorn, Nucleus accumbens och i pre-Bötzingerkomplexet samt i myenteriska plexus i tarmen.

Verkningsmekanism

• Aktivering → Gαi hämmar Adenylatcyklas → sänkt cAMP och minskad Proteinkinas A-aktivitet.
• Gβγ öppnar GIRK-kaliumkanaler → K⁺-utflöde → hyperpolarisering av neuronet (postsynaptisk hämning).
• Gβγ stänger också spänningsstyrda N-typs kalciumkanaler presynaptiskt → minskad frisättning av Substans P och Glutamat i bakhornet.
• Supraspinalt aktiveras descenderande smärthämning från PAG genom att hämma GABAerga interneuron — disinhibition av serotonerga och noradrenerga banor.
• I Ventrala tegmentum hämmas GABA-interneuron → ökad Dopamin-frisättning i nucleus accumbens → eufori och beroendepotential.

Effekter organsystem för organsystem

System	Effekt	Tolerans utvecklas
CNS	Analgesi, sedering, eufori	Ja
Andning	Sänkt CO2-känslighet i hjärnstammen	Ja (långsamt)
Öga	Mios (Edinger-Westphal-kärnan disinhiberas)	Nej
GI	Ökad tonus, minskad propulsion → Obstipation	Nej
Kemoreceptortriggerzon	Illamående, kräkning	Ja
Urinvägar	Detrusorrelaxation, sfinktertonus → urinretention	Delvis
Hud/kärl	Histaminfrisättning, klåda, vasodilatation	Delvis

Farmakologi och doser

• Morfin: referenssubstans; aktiv metabolit morfin-6-glukuronid ackumuleras vid Njursvikt → förlängd effekt och andningsdepression.
• Fentanyl: cirka 100 ggr potentare än morfin, lipofilt och snabbt anslag; metaboliseras av CYP3A4.
• Oxikodon: hög oral biotillgänglighet (~60 %), metaboliseras via CYP3A4/2D6.
• Kodein: prodrug som måste omvandlas till morfin av CYP2D6 — ultrasnabba metaboliserare riskerar överdos, långsamma får ingen effekt. Kontraindicerat till barn efter tonsillektomi.
• Buprenorfin: partiell agonist med mycket hög receptoraffinitet — takeffekt på andningsdepression men kan utlösa abstinens hos fullagonistberoende patient.
• Metadon: lång och variabel halveringstid, NMDA-antagonism, förlänger QT-tiden.
• Ekvianalgetisk princip: 10 mg morfin i.v. ≈ 30 mg morfin p.o. ≈ 20 mg oxikodon p.o.

Tolerans, beroende och abstinens

• Tolerans medieras av receptorfosforylering via GRK, Beta-arrestin-rekrytering, internalisering och nedreglering, samt adaptiv uppreglering av cAMP-systemet.
• Fysiskt beroende utvecklas inom ett par veckors regelbunden dosering — abstinens ger gåshud, mydriasis, rinorré, buksmärta, diarré, muskelvärk och oro men är sällan livshotande.
• Abstinensbehandling: Klonidin symtomatiskt, substitution med Metadon eller Buprenorfin/naloxon.

Klinisk pärla

Opioidtriaden — medvetandesänkning, andningsdepression och miotiska pupiller — ska omedelbart leda till Naloxon. Naloxons halveringstid (30–60 min) är kortare än de flesta agonisters, särskilt Metadon och depotberedningar, så patienten måste observeras eller ges infusion; annars återkommer andningsdepressionen efter att antidoten klingat av.

Tenta-fokus

Tolerans utvecklas mot analgesi, sedering och illamående men aldrig mot obstipation och mios — därför ska laxantia ordineras profylaktiskt från dag ett vid opioidbehandling. Kunna Gi-mekanismen: sänkt cAMP + GIRK-öppning + hämmade N-typs kalciumkanaler, och att andningsdepressionen beror på sänkt CO2-känslighet i pre-Bötzingerkomplexet.

Kopplingar

• Naloxon — kompetitiv antagonist och antidot vid överdos
• Morfin — prototypagonisten
• Gs-protein — kontrasten: MOR går via Gi och sänker cAMP
• Apné — opioidinducerad central andningsdepression
• Analgesi — den terapeutiska huvudeffekten
• Beta-endorfin — den viktigaste endogena liganden