Opioidtolerans

Kurs: Basvetenskap 5

Vad är det?

• Fenomenet att en given opioiddos ger allt svagare effekt över tid, så att dosen måste ökas för att bibehålla samma analgesi.
• Ska skiljas från:
  • Fysiskt beroende — neuroadaptation som ger Abstinens vid utsättning (förväntat och normalt).
  • Beroendesyndrom/addiktion — tvångsmässigt bruk trots skadliga konsekvenser (psykosocialt syndrom).
  • Pseudotolerans — ökat dosbehov pga sjukdomsprogress, inte receptoradaptation.
  • Hyperalgesi — paradoxalt ökad smärtkänslighet av opioiden själv.

Mekanismer

• Receptorfosforylering: G-proteinkopplat receptorkinas fosforylerar den aktiverade µ-receptorn → Beta-arrestin rekryteras → frikoppling från G-proteinet (desensitisering) och Endocytos (internalisering).
• Nedreglering av receptorantalet vid långvarig stimulering.
• Cellulär adaptation: uppreglerat Adenylatcyklas och cAMP-systemet (superaktivering) → vid utsättning “rekyl” med cAMP-överskott, vilket förklarar Abstinens-symtomen.
• NMDA-receptor-aktivering och ökad frisättning av Glutamat, Substans P och dynorfin i ryggmärgens bakhorn → central sensitisering och Opioidinducerad hyperalgesi.
• Mikroglia-aktivering med Proinflammatoriska cytokiner bidrar.

Tolerans utvecklas olika snabbt för olika effekter

• Snabb tolerans: analgesi, Sedering, Illamående, eufori, Andningsdepression.
• Långsam/utebliven tolerans: Obstipation och Mios — kvarstår hela behandlingen.
• Kliniskt viktigt: en patient kan ha uttalad analgetisk tolerans men fortfarande drabbas av andningsdepression vid stor dosökning, eftersom toleransen är ofullständig.

Klinisk hantering

• Multimodal analgesi: Paracetamol, NSAID, regional anestesi, Gabapentinoider — sänker opioidbehovet.
• NMDA-antagonister: Ketamin i låg dos motverkar tolerans och hyperalgesi.
• Opioidrotation — byte till annan opioid utnyttjar inkomplett korstolerans; ny opioid doseras därför med 25–50 % reduktion av ekvianalgetisk dos för att undvika överdos.
• Metadon har både µ-agonism och NMDA-antagonism → särskilt användbart vid uttalad tolerans, men mycket variabel kinetik.
• Dosreduktion och opioidsanering vid misstänkt hyperalgesi — paradoxalt förbättras smärtan.

Riskfaktorer och konsekvenser

• Hög dos, lång behandlingstid, kortverkande preparat med snabb receptoranslag (Fentanyl), unga patienter, genetisk variation (OPRM1, CYP2D6).
• Förlorad tolerans är livsfarlig: efter avgiftning, fängelsevistelse eller sjukhusvård återgår receptorkänsligheten inom dagar–veckor. Återfall i tidigare dos är den vanligaste orsaken till dödlig Opioidöverdos.

Klinisk pärla

Om smärtan ökar trots dosökning — misstänk Opioidinducerad hyperalgesi snarare än otillräcklig dos. Testet är att sänka dosen och komplettera med Ketamin eller byta preparat; hyperalgesin förbättras då.

Tenta-fokus

Tolerans mot Obstipation och Mios utvecklas inte — därför kvarstår dessa hela behandlingen och små pupiller är fortfarande användbara som överdosmarkör. Vid Opioidrotation ska ekvianalgetisk dos reduceras 25–50 % pga inkomplett korstolerans.

Kopplingar

• Opioider — läkemedelsgruppen
• My-opioidreceptor — receptorn som desensitiseras
• Beta-arrestin — central mekanism för desensitisering
• Buprenorfin — partiell agonist vid underhållsbehandling
• Opioidinducerad hyperalgesi — närbesläktat fenomen