Tolerans

Kurs: Basvetenskap 6

Vad är det?

• Immunologisk tolerans — immunsystemets förmåga att inte reagera mot ett specifikt antigen, framför allt mot kroppsegna strukturer (self).
• Aktiv, antigenspecifik process — inte samma sak som allmän Immunsuppression.
• Brist på tolerans → Autoimmunitet. Överdriven tolerans → Kronisk infektion och Tumörimmunflykt.

Central tolerans

• Sker under lymfocytutvecklingen, innan cellerna når periferin.
• T-celler i Tymus:
  • Positiv selektion i cortex — bara celler som kan binda eget MHC med lagom affinitet överlever.
  • Negativ selektion i medulla — celler med för stark affinitet till självpeptid genomgår Apoptos.
  • AIRE (autoimmun regulator) i medullära tymusepitelceller får dem att uttrycka vävnadsspecifika antigener (insulin, tyreoglobulin) så att autoreaktiva kloner kan raderas. Mutation ger APS-1/APECED.
  • En del autoreaktiva celler omdirigeras istället till Regulatoriska T-celler (Treg).
• B-celler i Benmärg:
  • Stark B-cellsreceptorn-signal mot självantigen → Receptorediting (ny lätt kedja via förnyad V-J-rekombination), annars Klonal deletion.
  • Svagare signal → Anergi.

Perifer tolerans

• Anergi — antigenpresentation utan kostimulering (CD28–B7) gör T-cellen funktionellt avstängd.
• Regulatoriska T-celler — CD4+CD25+ FOXP3+; hämmar via IL-10, TGF-beta, CTLA-4 och IL-2-konsumtion. FOXP3-mutation ger IPEX-syndrom.
• Checkpointmolekyler — CTLA-4 och PD-1 dämpar T-cellsaktivering. Blockad med Checkpointhämmare (Ipilimumab, Pembrolizumab) bryter tolerans mot tumörer men orsakar Immunrelaterade biverkningar.
• Klonal deletion i periferin via Fas–FasL; defekt ger ALPS.
• Immunprivilegierade platser — CNS, Öga, Testis, Placenta. Skada kan frisätta sekvestrerat antigen → Sympatisk oftalmi.
• Oral tolerans — antigen via tarmen inducerar Treg; grunden för Allergen immunterapi.

Tolerans i mikrobiologiskt sammanhang

• Tolerans mot Mikrobiota — tarmens Dendritiska celler och IgA upprätthåller balans; brott ger Inflammatorisk tarmsjukdom.
• Patogeners toleransinduktion — Mycobacterium leprae via Fenolglykolipid-1, Helmintinfektioner som driver Treg och IL-10 (kopplat till Hygienhypotesen).
• Kronisk Hepatit B hos vertikalt smittade barn — immunologisk toleransfas med hög virusmängd men normala transaminaser.
• Antibiotikatolerans (annan betydelse!) — bakteriers förmåga att överleva baktericid antibiotika utan förhöjt MIC, genom långsam metabolism; jämför Persisterceller och Biofilm. Skilj detta från Antibiotikaresistens.
• Läkemedelstolerans (åter en annan betydelse) — minskad effekt vid upprepad dosering, t.ex. Opioidtolerans vid Oxikodonbehandling.

Klinisk tillämpning

• Transplantation — målet är donatorspecifik tolerans utan livslång immunsuppression.
• Allergen immunterapi — inducerar IgG4-blockerande antikroppar och Treg.
• Anti-D-profylax vid Rh-immunisering.
• Toleransinduktion mot Faktor VIII vid Hemofili A med inhibitorer.

Klinisk pärla

Checkpointhämmare visar toleransens pris tydligt: när CTLA-4 eller PD-1 blockeras för att aktivera antitumörimmunitet uppstår autoimmuna biverkningar i tarm, hud, sköldkörtel och hypofys. Immunologisk tolerans och effektivt tumörförsvar är två sidor av samma balans.

Tenta-fokus

Var uppmärksam på att ordet “tolerans” har tre olika betydelser i kursen: immunologisk tolerans, bakteriell antibiotikatolerans (≠ resistens, MIC oförändrat) och farmakologisk läkemedelstolerans. Kunna AIRE → APECED och FOXP3 → IPEX som de klassiska monogena toleransdefekterna.

Kopplingar

• Autoimmunitet — konsekvens av bruten tolerans
• Regulatoriska T-celler — huvudaktör i perifer tolerans
• AIRE — nyckelgen för central tolerans i tymus
• Checkpointhämmare — terapeutisk manipulering av tolerans
• Fenolglykolipid-1 — mikrobiell toleransinduktion vid lepra
• B-cellsreceptorn — signalstyrkan avgör B-cellstolerans