Toll-like receptorer

Kurs: Basvetenskap 6

Vad är det?

• En familj av mönsterigenkännande receptorer (PRR) i det medfödda immunförsvaret som känner igen konserverade mikrobiella strukturer (PAMP) och kroppsegna faromolekyler (DAMP).
• Namnet kommer från Toll-genen hos bananfluga, där homologen först upptäcktes som nödvändig för svampförsvar.
• Människan har tio funktionella TLR (TLR1–TLR10); de utgör bryggan mellan medfödd detektion och adaptiv aktivering.

Struktur och lokalisation

• Typ I-transmembranproteiner med leucinrika repetitioner (LRR) extracellulärt för ligandbindning och en intracellulär TIR-domän för signalering.
• Fungerar som dimerer (homo- eller heterodimerer).
• Cellytan — känner igen extracellulära, huvudsakligen icke-nukleinsyra-strukturer: TLR1/2/6 (Lipopeptider, Peptidoglykan, Lipoteikonsyra, zymosan), TLR4 (Lipopolysackarid), TLR5 (Flagellin).
• Endosomen — känner igen nukleinsyror efter fagocytos: TLR3 (dubbelsträngat RNA), TLR7/8 (enkelsträngat RNA), TLR9 (omethylerat CpG-DNA). Denna kompartmentalisering skyddar mot igenkänning av eget DNA/RNA.

Signalering

• Två huvudvägar via adaptorproteiner:
• MyD88-beroende (alla TLR utom TLR3) → IRAK4/IRAK1 → TRAF6 → NF-kB och MAPK → proinflammatoriska cytokiner (TNF-alfa, IL-1, IL-6, IL-12).
• TRIF-beroende (TLR3 och TLR4 från endosomen) → IRF3 → Typ I-interferon (IFN-alfa/IFN-beta) — antiviralt program.
• TLR4 kräver medhjälparna CD14, MD-2 och LBP för att binda LPS.
• Aktiverade Dendritisk celler uppreglerar MHC klass II och kostimulatorer (CD80/CD86) — signal 2 till T-cellen.

Klinisk relevans

• Överdriven aktivering: TLR4 av LPS driver cytokinstormen vid Septisk chock — TNF-alfa och IL-1 ger vasodilatation, kapillärläckage och Disseminerad intravasal koagulation.
• Defekter: IRAK4- och MyD88-brist ger svåra pyogena infektioner (Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus) i barndomen; TLR3/TRIF-defekter ger Herpes simplex-encefalit.
• Autoimmunitet: TLR7/TLR9-aktivering av kroppseget nukleinsyra-innehållande immunkomplex bidrar till Systemisk lupus erythematosus.
• Terapeutiskt utnyttjande: Imikvimod (TLR7-agonist) mot Kondylom och basaliom; MPL (TLR4-agonist) som adjuvans i HPV-vaccin och Bältrosvaccin; CpG-oligonukleotider som adjuvans i Hepatit B-vaccin.
• BCG i blåsan vid ytlig blåscancer verkar delvis via TLR2/TLR4.

Klinisk pärla

Adjuvans i vacciner är i praktiken TLR-agonister — de skapar det “faromönster” som krävs för att ett rent proteinantigen ska uppfattas som hotfullt i stället för att tolereras. Utan signal 2 blir resultatet Tolerans, inte immunitet.

Tenta-fokus

Lär dig ligand–receptor-paren utantill: TLR4–LPS, TLR5–flagellin, TLR2/1 och TLR2/6–lipopeptider/peptidoglykan, TLR3–dsRNA, TLR7/8–ssRNA, TLR9–CpG-DNA. Och principen: nukleinsyrasensorer sitter intracellulärt i endosomen just för att undvika autoimmunitet mot eget DNA.

Kopplingar

• PAMP — de mönster TLR känner igen
• PRR — överordnad receptorfamilj, dit även NOD-liknande receptorer och Dectin-1 hör
• Lipopolysackarid — TLR4-liganden bakom septisk chock
• NF-kB — den centrala transkriptionsfaktorn nedströms
• Typ I-interferon — den antivirala grenen via TRIF/IRF3
• Dendritisk cell — cellen som översätter TLR-signal till T-cellsaktivering
• Medfödd immunitet — systemet TLR tillhör