TLR9

Kurs: Basvetenskap 6

Typ	Endosomal mönsterigenkänningsreceptor (PRR)
Familj	Toll-liknande receptorer (TLR), typ I-transmembranprotein
Ligand	Ometylerat CpG-DNA från bakterier, virus och mitokondrier
Lokalisation	Endosom/lysosom i Plasmacytoida dendritiska celler, B-celler, makrofager
Signalväg	MyD88 → IRAK → TRAF6 → NF-κB och IRF7 → Typ I-interferon

Vad är det?

• En receptor i det medfödda immunförsvaret som känner igen PAMP i form av ometylerat CpG-DNA.
• Diskriminerar självt från främmande genom två mekanismer: (1) värd-DNA är kraftigt CpG-metylerat och CpG-fattigt; (2) TLR9 sitter i endosomen, dit eget extracellulärt DNA normalt inte når.

Struktur och aktivering

• Extracellulär (egentligen endosomal-luminal) domän av leucinrika repeats (LRR) + cytoplasmatisk TIR-domän.
• Syntetiseras i Endoplasmatiska nätverket, transporteras via UNC93B1 till endosomen där sur pH och proteolytisk klyvning av ektodomänen krävs för funktion.
• Ligandbindning → dimerisering → TIR-TIR-interaktion med MyD88.

Signalvägar och effekt

Celltyp	Dominerande adaptor-utfall	Effekt
Plasmacytoida dendritiska celler	MyD88 → IRF7	Massiv Typ I-interferon-produktion (IFN-α)
B-celler	MyD88 → NF-κB	Proliferation, Antikroppsproduktion, klassbyte
Makrofager	MyD88 → NF-κB, MAPK	TNF-α, IL-6, IL-12

• Nettoeffekt: Proinflammatoriska cytokiner, antiviralt tillstånd, brygga till Förvärvad immunitet.

Klinisk relevans

• Vaccinadjuvans: CpG-oligonukleotiden CpG 1018 används i hepatit B-vaccinet Heplisav-B och ger kraftigare svar med färre doser.
• SLE: immunkomplex med eget DNA når endosomen via Fcγ-receptor IIa på pDC → felaktig TLR9/TLR7-aktivering → IFN-signatur. Hydroxiklorokin verkar delvis genom att höja endosomalt pH och blockera TLR9.
• Sepsis: mitokondrie-DNA (evolutionärt bakteriellt, CpG-rikt) frisatt vid trauma är en DAMP som aktiverar TLR9 → SIRS utan infektion.
• Onkologi: intratumorala TLR9-agonister prövas för att bryta immunologisk tolerans.
• UNC93B1-defekt ger kombinerad förlust av TLR3/7/8/9 → svår Herpes simplex-encefalit hos barn.

Fallgropar

• TLR9 är inte ytreceptor — förväxlas ofta med de ytbundna TLR4 (LPS) och TLR5 (flagellin).
• Nukleinsyrasensorer i olika kompartment: TLR3 (dsRNA, endosom), TLR7/8 (ssRNA, endosom), TLR9 (CpG-DNA, endosom), cGAS-STING (dsDNA, cytosol).

Klinisk pärla

Hydroxiklorokins effekt vid SLE förklaras till stor del av att det ackumuleras i endosomen och höjer pH, vilket hindrar TLR9- och TLR7-signalering och därmed dämpar interferonsignaturen.

Tenta-fokus

Alla TLR utom TLR3 signalerar via MyD88. TLR9 sitter endosomalt, känner igen ometylerat CpG-DNA och är den viktigaste källan till IFN-α från plasmacytoida dendritiska celler.

Kopplingar

• Toll-liknande receptorer — receptorfamiljen i stort
• MyD88 — den gemensamma adaptorn
• Typ I-interferon — huvudeffektorn från pDC
• SLE — sjukdomsmodell för felriktad TLR9-aktivering
• Medfödd immunitet — den systemnivå receptorn tillhör