Toll-liknande receptorer

Kurs: Basvetenskap 6

Typ	Mönsterigenkännande receptor (PRR) i Medfödd immunitet
Antal hos människa	10 funktionella (TLR1–TLR10)
Ligand	PAMP och DAMP
Signalväg	MyD88 eller TRIF → NF-kB / IRF3
Effekt	Cytokiner, Typ I-interferon, mognad av Dendritiska celler

Vad är det?

• Toll-liknande receptorer (TLR) är transmembrana receptorer som känner igen konserverade molekylära mönster hos mikrober — PAMP — och kroppsegna faromolekyler — DAMP.
• De utgör länken mellan Medfödd immunitet och Adaptiv immunitet genom att aktivera antigenpresenterande celler.
• Uttrycks på Makrofager, Dendritiska celler, Neutrofiler, Epitelceller och B-celler.

Struktur

• Extracellulär (eller endosomal) domän med leucinrika repetitioner (LRR) binder liganden.
• Intracellulär TIR-domän rekryterar adaptorproteiner.
• Fungerar som dimerer — TLR4 homodimer, TLR2 heterodimerar med TLR1 eller TLR6.

Lokalisation och ligander

Receptor	Lokalisation	Ligand
TLR1/2/6	Cellyta	Lipopeptider, Peptidoglykan, zymosan (svamp)
TLR3	Endosom	Dubbelsträngat RNA (virus)
TLR4	Cellyta	Lipopolysackarid från gramnegativa bakterier
TLR5	Cellyta	Flagellin
TLR7/TLR8	Endosom	Enkelsträngat RNA (virus)
TLR9	Endosom	Ometylerat CpG-DNA

Signalering

• MyD88-beroende väg: alla TLR utom TLR3 → IRAK4/IRAK1 → TRAF6 → NF-kB och MAP-kinaser → proinflammatoriska cytokiner (TNF-alfa, IL-1, IL-6).
• TRIF-beroende väg: TLR3 och TLR4 (från endosom) → IRF3 → Typ I-interferon (IFN-alfa/beta) med antiviral effekt.
• TLR4 kräver medhjälparmolekylerna CD14, LBP och MD-2 för att binda LPS.

Klinisk relevans

• Massiv TLR4-aktivering av Lipopolysackarid driver Cytokinstorm och Septisk chock.
• IRAK4- och MyD88-brist ger återkommande invasiva infektioner med pneumokocker och stafylokocker i barndomen.
• TLR3-brist är kopplat till Herpes simplex-encefalit hos barn.
• DAMP-medierad TLR-aktivering bidrar till Ateroskleros, Reumatoid artrit och SLE.

Terapeutisk användning

• Agonister: imikvimod (TLR7) mot kondylom och basaliom; MPL (TLR4-agonist) som adjuvans i HPV-vaccin Cervarix; CpG-oligonukleotid som adjuvans i hepatit B-vaccin.
• Antagonister: under utveckling mot Sepsis och autoimmunitet — hittills begränsad klinisk framgång.

Klinisk pärla

Endosomala TLR (3, 7, 8, 9) känner igen nukleinsyror. Placeringen inuti endosomen är ett skydd mot autoimmunitet — kroppseget DNA/RNA når normalt inte dit. Bryts denna barriär, som vid defekt clearance av apoptotiska celler, aktiveras TLR7/TLR9 av eget material och driver SLE.

Tenta-fokus

Kunna para ihop TLR med ligand — särskilt TLR4/LPS, TLR5/flagellin, TLR3/dsRNA, TLR9/CpG-DNA. Kunna skilja MyD88-vägen (NF-kB, proinflammatoriska cytokiner) från TRIF-vägen (IRF3, typ I-interferon).

Kopplingar

• PAMP — patogenassocierade molekylära mönster som TLR detekterar
• NF-kB — huvudsaklig transkriptionsfaktor nedströms MyD88
• Lipopolysackarid — TLR4-ligand, central i gramnegativ sepsis
• Dendritiska celler — mognar efter TLR-signal och aktiverar naiva T-celler
• Inflammasom — annan del av det medfödda systemet, kräver ofta TLR-priming