IRF3

Kurs: Basvetenskap 6

Vad är det?

• IRF3 (Interferon Regulatory Factor 3) är en Transkriptionsfaktor som är central för det tidiga medfödda antivirala svaret.
• Slutstationen i signalvägarna från flera Mönsterigenkänningsreceptorer — dess aktivering leder till produktion av Typ I-interferon (IFN-α/β).

Aktiveringsväg

• Virusnukleinsyra känns igen av:
  • TLR3 (dsRNA i endosom) → adaptorn TRIF
  • TLR4 (LPS) → TRIF-beroende gren
  • RIG-I/MDA5 (cytosoliskt RNA) → MAVS på mitokondrien
  • cGAS-STING (cytosoliskt DNA)
• Signalen konvergerar på kinaserna TBK1 och IKKε, som fosforylerar IRF3 i C-terminala serinrester.
• Fosforylerad IRF3 dimeriserar, translokeras till kärnan och binder tillsammans med NF-kB och ATF-2/c-Jun till IFN-β-promotorns “enhanceosom”.
• Till skillnad från IRF7 finns IRF3 konstitutivt uttryckt i cytoplasman — det ger ett snabbt första interferonsvar; IRF7 induceras sedan och förstärker svaret i en positiv feedbackloop.

Nedströmseffekter

• IFN-α/β binder IFNAR autokrint/parakrint → JAK-STAT-signalering → uttryck av hundratals Interferonstimulerade gener (ISG).
• ISG-produkter: PKR (hämmar translation), OAS/RNas L (nedbrytning av RNA), Mx-proteiner, APOBEC3, Tetherin.
• Aktiverar även NK-celler och uppreglerar MHC klass I — bättre presentation för CD8+ T-celler.

Klinisk relevans

• Viral evasion: många virus blockerar IRF3 — Hepatit C-virus NS3/4A klyver MAVS och TRIF; SARS-CoV-2 ORF6/nsp-proteiner hämmar IRF3-translokation; Influensavirus NS1 blockerar RIG-I; Herpesvirus degraderar STING.
• Medfödda defekter i TLR3–TRIF–TBK1–IRF3-axeln ger selektiv känslighet för Herpes simplex-virus med Herpesencefalit hos barn — ett klassiskt exempel på isolerad infektionskänslighet.
• Autoantikroppar mot typ I-interferon och genetiska brister i denna väg är kopplat till svår COVID-19.
• Överaktivering av STING-IRF3 ger interferonopatier som SAVI och bidrar till SLE.

Klinisk pärla

Ett barn med recidiverande Herpesencefalit men i övrigt normal infektionsbenägenhet ska utredas för defekt i TLR3-IRF3-vägen — det är ett av de tydligaste exemplen på att medfödda immundefekter kan vara helt patogenspecifika.

Tenta-fokus

Kom ihåg kedjan: PRR (RIG-I/MDA5/TLR3/cGAS) → adaptor (MAVS/TRIF/STING) → TBK1 → IRF3-fosforylering → dimerisering → IFN-β. IRF3 är konstitutivt uttryckt (snabbt svar), IRF7 är inducerbart (amplifiering).

Kopplingar

• Typ I-interferon — huvudprodukten av IRF3-aktivering
• RIG-I — uppströms sensor för viralt RNA
• cGAS-STING — DNA-sensorvägen
• TBK1 — kinaset som aktiverar IRF3
• NF-kB — parallell transkriptionsfaktor i samma signalvägar