2A

Kurs: Basvetenskap 6

Vad är det?

• 2A-proteas — ett virusegent cysteinproteas som kodas av picornavirus (bl.a. Enterovirus, Poliovirus och rhinovirus).
• Namnet kommer från positionen i det picornavirala polyproteinet: P1 ger strukturproteiner (VP1–VP4), medan P2- och P3-regionerna ger icke-strukturella proteiner 2A–2C och 3A–3D.

Bakgrund: picornavirus replikationsstrategi

• Genomet är positivt enkelsträngat RNA med VPg kovalent bundet i 5’-änden istället för 5’-cap.
• Translationen initieras därför via IRES i den långa 5’-otranslaterade regionen — cap-oberoende.
• Hela genomet översätts till ett enda polyprotein, som därefter klyvs av virusegna proteaser: 2A gör den första cis-klyvningen mellan P1 och P2, och 3C/3CD utför majoriteten av de återstående klyvningarna.

Funktioner hos 2A-proteas

• Primär klyvning av polyproteinet vid P1/P2-gränsen — sker kotranslationellt i cis.
• Klyver eIF4G i värdcellens translationsinitieringskomplex eIF4F. Detta slår ut cap-beroende translation av cellens egna mRNA — så kallad host shutoff — medan viralt IRES-drivet mRNA fortsätter att översättas obehindrat.
• Antagoniserar interferonsvaret genom att klyva MDA5 och MAVS samt komponenter i nukleoporinkomplexet, vilket stör kärntransport av transkriptionsfaktorer som IRF3 och NF-kB.
• Bidrar till apoptos och till den cytopatiska effekten i infekterad cell.

Klinisk och farmakologisk relevans

• Host shutoff förklarar den snabba cytopatiska effekten i cellodling, som används diagnostiskt.
• Proteolytisk mognad av polyprotein är en generell attackpunkt för antivirala läkemedel — jämför proteashämmare mot hepatit C-virus (NS3/4A) och mot HIV.
• Pleconaril och kapsidhämmare angriper istället inbindning/uncoating hos enterovirus; specifik 2A-hämmare finns ännu inte i klinisk användning.

Klinisk pärla

Host shutoff via 2A är förklaringen till varför enterovirusinfekterade celler avstannar i proteinsyntes och dör snabbt — det är den molekylära grunden för den cytopatiska effekt som ses i virusodling och för vävnadsskadan vid t.ex. myokardit och aseptisk meningit.

Tenta-fokus

Kunna kedjan: ocappat (+)ssRNA med VPg → IRES → ett långt polyprotein → klyvning av 2A och 3C → host shutoff genom eIF4G-klyvning. Kunna att 2A gör den första klyvningen och 3C resten.

Kopplingar

• 3C — det andra picornavirala proteaset
• IRES — mekanismen som gör viralt mRNA immunt mot host shutoff
• Enterovirus — virusgruppen
• Poliovirus — prototypen
• eIF4G — 2A:s cellulära substrat