MAVS
Kurs: Basvetenskap 6
Vad är det?
- Mitochondrial Antiviral-Signaling protein (även kallat IPS-1, VISA eller Cardif) — ett adaptorprotein förankrat i det yttre Mitokondrie-membranet.
- Nav i det Medfödda immunförsvaret: kopplar cytosolisk detektion av viralt RNA till produktion av Typ I-interferon.
Signalvägen
- Cytosoliska RIG-I-liknande receptorer (RLR) känner igen viralt RNA:
- RIG-I binder kort dsRNA med 5’-trifosfat (t.ex. Influensavirus, Hepatit C-virus, Rabiesvirus).
- MDA5 binder långt dsRNA (t.ex. Picornavirus, Coronavirus).
- Efter ligandbindning exponeras receptorernas CARD-domäner, som via homotypisk CARD–CARD-interaktion binder MAVS.
- MAVS prionliknande aggregering på mitokondriens yta bildar långa funktionella filament — en självförstärkande signal.
- Aggregerat MAVS rekryterar TRAF3 och TRAF6 → aktiverar TBK1/IKKε → fosforylerar IRF3 och IRF7 → dimerisering och kärntranslokation → transkription av IFN-beta.
- Parallellt aktiveras NF-kB via IKK-komplexet → proinflammatoriska cytokiner (IL-6, TNF-alfa).
- Utsöndrat interferon binder IFNAR autokrint/parakrint → JAK-STAT → hundratals Interferonstimulerade gener (ISG) som MxA, OAS/RNas L och PKR → antiviralt tillstånd.
Varför mitokondrien?
- Placeringen i mitokondriens yttermembran länkar antiviralt försvar till cellens metabolism och Apoptos-maskineri.
- MAVS finns även på peroxisomer (snabb, interferonoberoende ISG-induktion) och på mitokondrieassocierade ER-membran (MAM).
- Mitokondriellt membranpotential krävs för effektiv signalering — förklarar kopplingen mellan mitokondriell dysfunktion och nedsatt antiviralt svar.
Viral antagonism (BV6-fokus)
- Hepatit C-virus: NS3/4A-proteaset klyver MAVS från mitokondriemembranet → blockerad interferonproduktion. En huvudmekanism bakom kronisk infektion och en av anledningarna till att Kvasispecies kan persistera.
- Hepatit A-virus: 3ABC-proteaset klyver MAVS.
- Coxsackievirus B3: 3Cpro klyver MAVS.
- SARS-CoV-2: ORF9b och ORF10 hämmar MAVS-signalering.
- Influensavirus NS1 hämmar RIG-I uppströms.
- Dessa exempel visar konvergent evolution — MAVS är så centralt att många orelaterade virus har utvecklat sätt att slå ut det.
Klinisk relevans
- Genetiska defekter i RLR–MAVS–IRF3-axeln ger ökad känslighet för svår virusinfektion (t.ex. svår Influensa, Herpesencefalit vid närbesläktade defekter).
- Överaktivering kopplas till Autoimmunitet med interferonsignatur, t.ex. SLE och Singleton-Merten syndrom (gain-of-function i RIG-I/MDA5).
Klinisk pärla
Att Hepatit C-virusets NS3/4A klyver MAVS förklarar både virusets förmåga att bli kroniskt och varför just NS3/4A blev ett av de första framgångsrika måltavlorna för Direktverkande antivirala medel (proteashämmare som slutar på -previr).
Tenta-fokus
Kopplingar
- RIG-I — uppströms sensor
- Typ I-interferon — slutprodukten av signalvägen
- Hepatit C — klassiskt exempel på viral MAVS-antagonism
- IRF3 — nedströms transkriptionsfaktor
- cGAS-STING — motsvarande system för cytosoliskt DNA