Hepatit C-virus

Kurs: Basvetenskap 6 Typ: Virus · RNA-virus · icke-segmenterat (+)ssRNA · höljeförsett

Snabbfakta

Fält	Värde
Agenstyp	Virus
Familj	Flaviviridae, släkte Hepacivirus
Genom	Icke-segmenterat (+)ssRNA, ca 9,6 kb, IRES-driven translation av ett polyprotein
Baltimore-grupp	Grupp IV ((+)ssRNA)
Hölje	Ja, med glykoproteinerna E1 och E2
Morfologi	Sfärisk, 50–80 nm; associerar med lipoproteiner till “lipovirala partiklar”
Reservoar	Enbart människa
Smittväg	Blodsmitta dominerar; sexuell smitta ineffektiv utom bland MSM; vertikal ca 5 %
Inkubationstid	2 veckor–6 månader, i medeltal 6–10 veckor
R₀	Kontextberoende; låg i allmänbefolkning, hög i injektionsmiljöer
Serotyper	Åtta genotyper (1–8) med många subtyper; genotyp 1 och 3 vanligast i Sverige
Målorgan	Lever
Anmälningspliktig	Ja — allmänfarlig sjukdom, smittspårningspliktig

Vad är agenset?

• Hepatit C-virus (HCV) är ett höljeförsett (+)ssRNA-flavivirus och den klassiska orsaken till kronisk, tyst progredierande leversjukdom.
• Genomet översätts via IRES till ett enda polyprotein som klyvs av virala och cellulära proteaser till strukturproteiner (core, E1, E2) och icke-strukturella (NS2, NS3/4A, NS5A, NS5B).
• NS5B är det RNA-beroende RNA-polymeraset och saknar korrekturläsning. Detta ger extremt hög mutationstakt och gör att viruset i varje patient existerar som en kvasispecie — en svärm av besläktade varianter. Det är huvudorsaken till att inget vaccin finns.
• Hypervariabel region 1 (HVR1) på E2 muterar snabbast av allt och fungerar som en rörlig immunologisk måltavla.
• HCV är samtidigt det första kroniska virusinfektionen hos människa som blivit botbar med läkemedel — de direktverkande antiviraler som riktar sig mot NS3/4A, NS5A och NS5B botar över 95 %.

Epidemiologi

• Globalt lever ca 50–58 miljoner människor med kronisk hepatit C; ca 240 000 dör årligen.
• I Sverige uppskattas ca 30 000–40 000 personer vara infekterade, varav en stor andel ännu odiagnostiserade.
• Den helt dominerande riskgruppen i Sverige är personer som injicerar eller har injicerat droger. Andra grupper: personer som fått blodtransfusion före 1992 (då screening infördes), personer med medicinsk vård i länder med bristande sterilteknik, och tatueringar under icke-sterila förhållanden.
• Utbrott av sexuellt överförd hepatit C bland HIV-positiva MSM är väl dokumenterade och kopplade till slemhinnetrauma och samtidiga STI.
• WHO har som mål att eliminera hepatit C som folkhälsoproblem till 2030, vilket är realistiskt givet att bot finns — flaskhalsen är att hitta de odiagnostiserade.

Smittvägar och smittsamhet

• Blodsmitta är den dominerande vägen. Stickskada från HCV-positiv källa ger ca 3 % smittrisk — tio gånger mer än HIV, tio gånger mindre än Hepatit B-virus.
• Injektionsmissbruk — delade sprutor, nålar, filter, skedar och sköljvatten. Viruset överlever i sprutor i veckor.
• Vertikal smitta ca 5 %, ungefär dubbelt så hög vid samtidig HIV-infektion. Kejsarsnitt minskar inte risken och amning är inte kontraindicerat.
• Sexuell smitta är ineffektiv i stabila heterosexuella par (under 1 % per år) men förekommer bland MSM, särskilt vid HIV-samtidighet och chemsex.
• Ingen smitta via mat, vatten, kramar, delat porslin eller insekter.

Var och hur infekterar den? Tropism och patogenes

• Viruset associerar med LDL och VLDL i blodet och tar sig in i hepatocyten via ett komplex av receptorer: CD81, SR-BI, Claudin-1 och Occludin. Denna lipoproteinmaskering är en immunevasionsstrategi i sig.
• Replikationen sker i cytoplasman i membranösa “membranous web”-strukturer som byggs av NS4B och NS5A och skyddar det dubbelsträngade RNA-intermediatet från cytosolens sensorer.
• HCV är endast svagt cytopatiskt. Leverskadan drivs av kronisk immunmedierad inflammation — ett T-cellssvar som är tillräckligt för att skada men otillräckligt för att eliminera.
• Den kroniska inflammationen aktiverar Stellatceller, som omvandlas till myofibroblaster och deponerar kollagen — mekanismen bakom Leverfibros och slutligen Cirros.
• HCV integreras inte i värdgenomet. Därför uppstår Hepatocellulär cancer i praktiken endast på cirrosgrund — en principiell skillnad mot Hepatit B-virus.
• HCV inducerar Insulinresistens och Steatos (särskilt genotyp 3), vilket accelererar fibrosprogressen.
• Kronicitet uppstår hos 55–85 % — den högsta kronicitetsandelen bland hepatitvirus hos vuxna, tvärtemot hepatit B.

Virulensfaktorer

• NS5B utan korrekturläsning → kvasispecies → kontinuerlig immunflykt och inget vaccin.
• NS3/4A-proteas — klyver MAVS och TRIF och slår därmed ut både RIG-I- och TLR3-medierad interferoninduktion. Detta är en av de mest effektiva interferonblockader som är kända.
• NS5A — hämmar PKR, moduljerar interferonsvaret, organiserar replikationskomplexet.
• HVR1 på E2 — hypervariabel dekoj för neutraliserande antikroppar.
• Lipoproteinassociation — döljer höljeepitoper.
• Cell-till-cell-spridning via tight junctions — undgår cirkulerande antikroppar helt.
• Induktion av T-cellsutmattning med uppreglerat PD-1 på HCV-specifika CD8-celler.

Symtom och klinisk bild

• Akut hepatit C är asymtomatisk hos ca 80 %. När symtom förekommer är de milda: trötthet, illamående, ibland lätt ikterus. Fulminant förlopp är mycket ovanligt.
• Den kliniska konsekvensen av tystnaden är att infektionen upptäcks decennier senare, ofta först vid utredning av förhöjt ALAT eller vid dekompenserad cirros.
• Kronisk hepatit C: dominerande symtom är trötthet, ofta uttalad och funktionsnedsättande. Många är helt symtomfria.
• Naturalförlopp: av 100 infekterade läker 15–45 ut spontant; av de kroniska utvecklar 10–20 % Cirros över 20–30 år, och av dem med cirros får 1–4 % per år Hepatocellulär cancer.
• Accelererande faktorer: alkohol (kraftigast), manligt kön, hög ålder vid smitta, samtidig HIV eller Hepatit B-virus, Steatos och Övervikt, genotyp 3.
• Extrahepatiska manifestationer — HCV är det hepatitvirus med flest:
  • Blandad kryoglobulinemi — den klassiska; ger palpabel purpura, artralgi, svaghet, perifer neuropati och Membranoproliferativ glomerulonefrit.
  • B-cellslymfom, särskilt marginalzonslymfom — kan gå i regress när HCV botas.
  • Typ 2-diabetes via insulinresistens.
  • Porphyria cutanea tarda, Lichen planus, Sjögrens syndrom-liknande sicca.

Diagnostik

• Anti-HCV (antikroppstest) som screening. Positivt betyder genomgången eller pågående infektion — antikropparna kvarstår livslångt även efter utläkning eller bot och är inte skyddande.
• HCV-RNA (PCR) avgör om infektionen är pågående. Varje positiv anti-HCV måste följas av HCV-RNA.
• Genotypning — har fått minskad betydelse sedan pangenotypiska regimer införts, men används fortfarande i vissa fall.
• Fibrosbedömning med Elastografi (FibroScan), APRI eller FIB-4. Avgör om patienten behöver fortsatt HCC-övervakning efter bot.
• Uppföljning efter behandling: HCV-RNA 12 veckor efter avslutad behandling = SVR12 (sustained virological response), vilket motsvarar bot.
• Vid akut infektion kan antikroppar dröja 8–12 veckor; PCR blir positiv redan efter 1–2 veckor och används vid känd exponering.

Behandling och profylax

• Direktverkande antivirala läkemedel (DAA) har helt förändrat prognosen. Behandlingstiden är 8–12 veckor, tabletter, få biverkningar, och botandelen (SVR) överstiger 95 % i praktiskt taget alla grupper.
• Angreppspunkterna är tre:
  • NS3/4A-proteashämmare — ändelse -previr (Glekaprevir, Grazoprevir, Voxilaprevir).
  • NS5A-hämmare — ändelse -asvir (Pibrentasvir, Velpatasvir, Ledipasvir).
  • NS5B-polymerashämmare — ändelse -buvir (Sofosbuvir, nukleotidanalog).
• Vanliga pangenotypiska kombinationer: sofosbuvir + velpatasvir och glekaprevir + pibrentasvir.
• Proteashämmare ska inte användas vid dekompenserad cirros (Child-Pugh B och C).
• Bot eliminerar inte cancerrisken hos den som redan hunnit utveckla cirros — HCC-övervakning med ultraljud var sjätte månad ska fortsätta livslångt.
• Reinfektion är möjlig — antikropparna skyddar inte. Detta är centralt vid behandling av personer med pågående injektionsmissbruk.
• Det finns inget vaccin och sannolikt inte inom överskådlig tid, på grund av kvasispecies och HVR1.
• Prevention: Sprututbyte och tillgång till rena injektionsverktyg, screening av blodgivare, sterilteknik i vården, samt “test and treat”-strategier.

Tenta-fokus

Hepatit C mot hepatit B, punkt för punkt: HCV blir kronisk hos 55–85 % av vuxna, HBV hos under 5 %. HCV integreras inte i genomet och ger därför HCC nästan bara vid cirros; HBV kan ge HCC utan cirros. Anti-HCV är inte skyddande och måste alltid följas av HCV-RNA. Det finns inget HCV-vaccin men botande behandling; för HBV är det tvärtom — vaccin finns men bot är ovanlig.

Klinisk pärla

Läkemedelsändelserna berättar angreppspunkten: -previr = NS3/4A-proteas, -asvir = NS5A, -buvir = NS5B-polymeras. Samma logik som -navir för HIV-proteashämmare. Att kunna ändelserna gör att man kan resonera om varje ny DAA-kombination utan att memorera preparatnamn.

Kopplingar

Relaterat: Hepatit B-virus, Hepatit D-virus, Hepatit, Cirros, Hepatocellulär cancer, Blandad kryoglobulinemi, Direktverkande antivirala läkemedel, Sofosbuvir, Blodsmitta, Kvasispecies, Smittskyddslagen, Modul 5 - CNS-infektioner & sexuellt överförbara infektioner