Hepatit B-virus

Kurs: Basvetenskap 6 Typ: Virus · DNA-virus · partiellt dubbelsträngat cirkulärt DNA · höljeförsett · replikerar via Revers transkriptas

Snabbfakta

Fält	Värde
Agenstyp	Virus
Familj	Hepadnaviridae, släkte Orthohepadnavirus
Genom	Partiellt dubbelsträngat cirkulärt DNA, ca 3,2 kb — det minsta kända humanpatogena DNA-genomet
Baltimore-grupp	Grupp VII (dsDNA-RT)
Hölje	Ja, med HBsAg i membranet
Morfologi	Sfärisk Dane-partikel 42 nm; dessutom stora mängder tomma sfärer och filament av enbart HBsAg
Reservoar	Enbart människa
Smittväg	Blodsmitta, sexuell och vertikal (perinatal)
Inkubationstid	30–180 dygn, i medeltal ca 75 dygn
R₀	Kontextberoende; 50–100 gånger mer smittsamt än HIV per exponering
Serotyper	Tio genotyper A–J; en serotyp för HBsAg (a-determinanten) — därför ett globalt vaccin
Målorgan	Lever
Anmälningspliktig	Ja — allmänfarlig sjukdom, smittspårningspliktig

Vad är agenset?

• Hepatit B-virus (HBV) är ett höljeförsett DNA-virus som replikerar via ett RNA-intermediat och Revers transkriptas — en unik kombination som gör det till ett DNA-virus med retrovirusliknande replikation.
• Genomet är partiellt dubbelsträngat och cirkulärt och innehåller fyra överlappande läsramar (S, C, P, X), extremt tätt packat.
• I levercellkärnan omvandlas genomet till cccDNA (covalently closed circular DNA), en stabil minikromosom som aldrig elimineras av dagens behandling. Detta är förklaringen till att hepatit B inte kan botas och till att viruset kan reaktivera vid immunsuppression decennier senare.
• Utöver de infektiösa Dane-partiklarna produceras enorma mängder tomma HBsAg-partiklar — upp till 10 000 gånger fler än virioner. De fungerar som antikroppsfällor.

Epidemiologi

• Globalt lever ca 250–300 miljoner människor med kronisk hepatit B; ca 800 000 dör årligen i Cirros och Hepatocellulär cancer.
• Hög endemicitet i Afrika söder om Sahara och Östasien, där smittan huvudsakligen är perinatal eller sker i tidig barndom.
• Låg endemicitet i Nordeuropa, där smittan huvudsakligen sker i vuxen ålder via sexuell kontakt eller injektionsmissbruk. De flesta fall i Sverige är importerade eller perinatalt förvärvade hos personer födda utomlands.
• Åldern vid smitta avgör risken för kronicitet — detta är det mest examensrelevanta i hela epidemiologin:
  • Perinatal smitta: ca 90 % blir kroniska
  • Smitta 1–5 års ålder: ca 30 %
  • Smitta i vuxen ålder: under 5 %
• Sambandet är omvänt mot symtombilden: vuxna får akut hepatit och läker ut; nyfödda får ingen akut sjukdom men blir kroniska bärare.
• Sverige vaccinerar riskgrupper och sedan 2016 erbjuds hepatit B-vaccin i barnvaccinationsprogrammet i samtliga regioner.

Smittvägar och smittsamhet

• Blodsmitta — delade injektionsverktyg, ostrila medicinska instrument, transfusion i länder utan screening, stickskada. En stickskada från HBeAg-positiv källa har upp till 30 % smittrisk, jämfört med ca 3 % för Hepatit C-virus och 0,3 % för HIV.
• Sexuell smitta — effektiv, både heterosexuellt och bland MSM.
• Vertikal (perinatal) smitta — den globalt viktigaste vägen; sker vid förlossningen, inte transplacentärt i första hand. Risken är ca 90 % om modern är HBeAg-positiv.
• Horisontell smitta mellan småbarn via små sår och slemhinnekontakt förekommer i högendemiska områden.
• Viruset överlever minst sju dygn på ytor i intorkat blod och är resistent mot alkohol — därför är ytdesinfektion och instrumenthantering avgörande.
• Amning är inte kontraindicerad om barnet fått postexpositionsprofylax.

Var och hur infekterar den? Tropism och patogenes

• Viruset binder NTCP (natrium-taurokolat-kotransporterande polypeptid), en gallsyratransportör som uttrycks nästan uteslutande på hepatocyternas basolaterala membran — detta är hela förklaringen till levertropismen.
• I kärnan bildas cccDNA, som transkriberas till pregenomiskt RNA. Detta packas i kapsid tillsammans med polymeraset och reverstranskriberas tillbaka till DNA — därav möjligheten att behandla med nukleos(t)idanaloger.
• HBV är inte cytopatiskt. All leverskada är immunmedierad av Cytotoxiska T-celler mot HBcAg- och HBsAg-presenterande hepatocyter.
• Detta förklarar hela sjukdomsbilden:
  • Kraftigt immunsvar → svår akut hepatit men utläkning.
  • Svagt immunsvar (nyfödd) → ingen akut sjukdom men kronisk infektion.
  • Immunsuppression hos kronisk bärare → virusmängden stiger utan leverskada; när immunsuppressionen sätts ut kan en fulminant reaktiveringshepatit utlösas.
• HBeAg är ett sekretoriskt protein som passerar placenta och inducerar tolerans hos fostret — den molekylära förklaringen till varför perinatal smitta ger kronicitet.
• Cancerutveckling: HBV integreras i värdgenomet (till skillnad från HCV) och HBx-proteinet stör p53, DNA-reparation och cellcykelkontroll. HBV kan därför ge Hepatocellulär cancer även utan cirros — en viktig skillnad mot hepatit C.

Virulensfaktorer

• cccDNA — persistent kärnminikromosom, omöjlig att eliminera, ger livslång latens och reaktiveringspotential.
• HBeAg — inducerar T-cellstolerans, korsar placenta, markerar hög replikation och hög smittsamhet.
• Överskott av HBsAg-partiklar — absorberar neutraliserande antikroppar.
• HBx — transaktiverar värdgener, hämmar p53, onkogen.
• Revers transkriptas utan korrekturläsning — genererar escape-mutanter, bland annat precore-mutanten (HBeAg-negativ kronisk hepatit) och a-determinant-mutanten (vaccin-escape).
• Extrem miljöstabilitet och hög virustiter i blod (upp till 10⁹–10¹⁰ kopior/mL) — förklarar den höga smittsamheten per exponering.

Symtom och klinisk bild

• Akut hepatit B: prodrom med trötthet, illamående, artralgi och ibland urtikaria (immunkomplexmedierat serumsjukeliknande syndrom, mer typiskt för HBV än HAV), därefter Ikterus, mörk urin, hepatomegali. Läker ut hos över 95 % av vuxna.
• Fulminant leversvikt hos ca 0,5–1 %, oftare vid samtidig Hepatit D-virus-infektion.
• Kronisk hepatit B definieras som HBsAg-positivitet i mer än sex månader. Faserna:
  • Immuntolerant fas — hög virusmängd, HBeAg-positiv, normalt ALAT, ingen leverskada. Typisk hos perinatalt smittade unga.
  • Immunaktiv fas — HBeAg-positiv, stigande ALAT, aktiv inflammation och fibrosprogress.
  • Inaktiv bärarfas — anti-HBe-positiv, låg virusmängd, normalt ALAT.
  • HBeAg-negativ kronisk hepatit — precore-mutant, fluktuerande ALAT och virusmängd trots anti-HBe. Kräver behandling.
• Komplikationer: Cirros hos 20–30 % av kroniskt infekterade, Hepatocellulär cancer, Leversvikt.
• Extrahepatiskt: Polyarteritis nodosa och Membranös glomerulonefrit, båda immunkomplexmedierade.

Diagnostik

• HBsAg — pågående infektion (akut eller kronisk). Positiv över sex månader = kronisk.
• Anti-HBs — immunitet, efter utläkt infektion eller vaccination.
• Anti-HBc IgM — akut infektion; det enda positiva markören under fönsterperioden när HBsAg försvunnit men anti-HBs ännu inte kommit.
• Anti-HBc IgG — genomgången eller pågående infektion. Finns aldrig efter enbart vaccination — detta är hur man skiljer vaccinerad (endast anti-HBs) från utläkt infektion (anti-HBs + anti-HBc).
• HBeAg — hög replikation och hög smittsamhet. Anti-HBe — lägre replikation, men utesluter inte precore-mutant.
• HBV-DNA (PCR) — kvantifiering, behandlingsindikation och behandlingsuppföljning.
• Fibrosbedömning med elastografi eller biopsi.
• Screening för Hepatocellulär cancer med ultraljud var sjätte månad hos riskgrupper.

Behandling och profylax

• Akut hepatit B hos vuxna behandlas i regel inte — den läker ut spontant. Antiviral behandling övervägs endast vid fulminant eller allvarligt utdraget förlopp.
• Kronisk hepatit B:
  • Nukleos(t)idanaloger: Tenofovir och Entekavir är förstahandsval. De hämmar reverstranskriptaset, har hög resistensbarriär och är väl tolererade — men de eliminerar inte cccDNA och måste därför ofta ges livslångt.
  • Peg-interferon alfa: begränsad behandlingstid (48 veckor), chans till HBsAg-förlust hos en minoritet, men mycket biverkningar och kontraindicerat vid dekompenserad cirros.
  • Behandlingsmålet är virussuppression, normaliserat ALAT och på sikt fibrosregress; funktionell bot (HBsAg-förlust) är ovanligt.
• Vaccin: rekombinant HBsAg, tre doser, ger anti-HBs och skydd hos över 95 % av friska vuxna. Skyddet är långvarigt även när anti-HBs-titern sjunker, tack vare immunologiskt minne.
• Perinatal profylax: HBsAg-screening av alla gravida; barnet får vaccin plus Hepatit B-immunglobulin inom 12 timmar efter födseln, vilket förhindrar över 90 % av smittöverföringarna. Modern ges tenofovir i tredje trimestern vid hög virusmängd.
• Reaktiveringsprofylax: alla som ska få Rituximab, hög dos kortison, cytostatika eller TNF-hämmare ska screenas för HBsAg och anti-HBc, och profylaktisk antiviral behandling ges till bärare.

Tenta-fokus

Serologimönstren måste sitta. Vaccinerad = anti-HBs ensam. Utläkt infektion = anti-HBs + anti-HBc IgG. Akut = HBsAg + anti-HBc IgM. Kronisk = HBsAg över 6 månader + anti-HBc IgG. Fönsterperiod = enbart anti-HBc IgM. Kom ihåg åldersparadoxen: 90 % kronicitet vid perinatal smitta men under 5 % hos vuxna, eftersom skadan är immunmedierad. HBV kan ge levercancer utan cirros — hepatit C kan i princip inte.

Klinisk pärla

Innan Rituximab eller annan kraftig immunsuppression sätts in måste både HBsAg och anti-HBc kontrolleras. En patient som är HBsAg-negativ men anti-HBc-positiv har fortfarande cccDNA i levern och kan drabbas av fulminant reaktiveringshepatit — ett av de mest förutsägbara och mest förebyggbara dödsfallen i klinisk medicin.

Kopplingar

Relaterat: Hepatit D-virus, Hepatit C-virus, Hepatit, cccDNA, Cirros, Hepatocellulär cancer, Blodsmitta, Tenofovir, Entekavir, Smittskyddslagen, Modul 5 - CNS-infektioner & sexuellt överförbara infektioner