Lamivudin

Kurs: Basvetenskap 6

Vad är det?

• Lamivudin (3TC) är en nukleosidanalog revers transkriptashämmare (NRTI) — en cytidinanalog med ovanlig (−)-enantiomer och svavelatom i sockerringen (oxatiolan).
• Används mot både HIV (som del av kombinationsbehandling) och kronisk Hepatit B.
• Utmärker sig genom mycket god tolerabilitet — en av de minst toxiska NRTI:erna — men har låg genetisk barriär mot resistens.

Verkningsmekanism

• Tas upp i cellen och fosforyleras av cellulära kinaser i tre steg till den aktiva formen lamivudin-5’-trifosfat.
• Konkurrerar med naturligt dCTP om bindning till Revers transkriptas.
• Saknar 3’-hydroxylgrupp → när det byggts in i den växande DNA-kedjan kan inget nästa nukleotid kopplas på = kedjeterminering.
• Verkar på både HIV-1, HIV-2 och HBV-polymeraset (som också är ett revers transkriptas).
• Påverkar inte cccDNA vid hepatit B — därför krävs oftast livslång behandling.

Indikationer

• HIV: alltid i kombination med minst två andra läkemedel (t.ex. med Dolutegravir i tvåläkemedelsregimen Dovato, eller i klassiska trippelregimer). Fast kombination med Zidovudin (Combivir) och Abakavir (Kivexa).
• Kronisk Hepatit B: numera andrahandsval — Entekavir och Tenofovir föredras på grund av lamivudins höga resistensfrekvens.
• Profylax mot HBV-reaktivering vid immunsuppression (men entekavir/tenofovir rekommenderas i första hand).
• Prevention av mor-till-barn-smitta av HIV.

Dosering och farmakokinetik

• HIV: 300 mg x 1 eller 150 mg x 2 peroralt.
• Hepatit B: 100 mg x 1 peroralt.
• God oral biotillgänglighet (~80–85 %), kan tas med eller utan mat.
• Utsöndras huvudsakligen oförändrat renalt → dosreduktion vid nedsatt njurfunktion (eGFR <50 ml/min).
• Låg plasmaproteinbindning, metaboliseras i princip inte via CYP450 → få interaktioner.
• God penetration till Cerebrospinalvätska — värdefullt vid HIV-associerad neurokognitiv sjukdom.

Biverkningar

• Mycket väl tolererat — huvudvärk, illamående, trötthet, diarré är vanligast och oftast övergående.
• Laktacidos och svår hepatomegali med steatos — en klassvarning för alla NRTI (mitokondriell toxicitet via hämning av DNA-polymeras gamma). Risken är dock låg för lamivudin jämfört med äldre NRTI (Stavudin, Didanosin).
• Pankreatit — sällsynt, främst hos barn.
• Lipodystrofi och perifer neuropati — mycket ovanligt med lamivudin.
• Blodbildspåverkan förekommer men är mycket mindre uttalad än vid Zidovudin.

Resistens

• M184V i revers transkriptas är den avgörande mutationen: uppstår snabbt (inom veckor) vid otillräcklig suppression och ger >100-faldig resistens mot lamivudin och Emtricitabin.
• M184V har dock fördelaktiga sidoeffekter: den minskar virusets replikationskapacitet (fitness) och återställer känsligheten för Zidovudin och Tenofovir. Därför behålls lamivudin ofta i regimen även efter påvisad resistens.
• Vid HBV motsvaras detta av rtM204V/I (YMDD-motivmutationer), ofta med kompensatorisk rtL180M. Resistensfrekvensen vid HBV är ~20 % efter 1 år och 70–80 % efter 5 år — orsaken till att lamivudin degraderats till andrahandsval.
• Aldrig monoterapi vid HIV — resistens uppstår omedelbart.

Klinisk pärla

Om en patient behandlas för HIV med en lamivudininnehållande regim och samtidigt har Hepatit B: sätt aldrig ut lamivudin (eller Tenofovir) isolerat. Utsättning kan utlösa en hepatitflare med leversvikt när HBV-replikationen släpps lös. Testa alltid HBsAg och anti-HBc innan HIV-behandling planeras eller ändras.

Tenta-fokus

Kunna att lamivudin verkar mot både HIV och HBV (eftersom HBV-polymeraset är ett revers transkriptas), att den aktiva formen är trifosfat som fungerar som kedjeterminator genom att sakna 3’-OH, och att M184V är signaturmutationen — med den paradoxala effekten att den sänker virusets fitness och återställer känslighet för zidovudin/tenofovir.

Kopplingar

• Revers transkriptas — läkemedlets måltavla.
• NRTI — läkemedelsklassen.
• Entekavir — förstahandsval vid hepatit B, med betydligt högre resistensbarriär.
• Hepatit B-virus och cccDNA — förklarar varför behandlingen inte botar.
• HIV — huvudindikation i kombinationsbehandling.
• Tenofovir — vanlig kombinationspartner och alternativ vid resistens.