NRTI

Kurs: Basvetenskap 6

Vad är det?

• Nukleosid- och nukleotidanaloger som hämmar Reverst transkriptas — den äldsta och fortfarande grundläggande läkemedelsklassen vid HIV-behandling.
• Utgör “ryggraden” i antiretroviral kombinationsterapi (ART), där två NRTI kombineras med ett tredje medel från annan klass, oftast en Integrashämmare.
• Zidovudin (AZT) var det första godkända HIV-läkemedlet 1987.

Verkningsmekanism

• Prodrugs som måste fosforyleras i tre steg av cellulära kinaser till aktiv trifosfat (nukleotidanaloger som tenofovir behöver bara två steg).
• Konkurrerar med naturliga deoxynukleotider om inbindning till Reverst transkriptas.
• Saknar 3’-hydroxylgrupp → när analogen inkorporerats i den växande DNA-kedjan kan nästa fosfodiesterbindning inte bildas → obligat kedjeterminering.
• Verkar alltså både som kompetitiv hämmare och som kedjeterminator.

Substanser och särdrag

• Tenofovir (TDF/TAF) + emtricitabin — dagens standardryggrad, finns i fast kombination.
• Abakavir + lamivudin — alternativ ryggrad, kräver HLA-B*5701-typning.
• Zidovudin — historiskt viktig, används idag främst vid vissa graviditetsprotokoll.
• Lamivudin och emtricitabin har också effekt mot Hepatit B.

Indikationer

• Behandling av HIV-1 och HIV-2 i kombinationsregim.
• Preexpositionsprofylax (PrEP) med tenofovir + emtricitabin.
• Postexpositionsprofylax (PEP) efter stick- eller sexuell exponering.
• Profylax mot mor-barn-smitta under graviditet och förlossning.
• Tenofovir och lamivudin/entecavir vid kronisk Hepatit B.

Biverkningar

• Klasseffekt: mitokondriell toxicitet genom hämning av DNA-polymeras gamma → laktatacidos, hepatisk steatos, lipoatrofi, myopati och perifer neuropati. Framför allt med äldre substanser (stavudin, didanosin) som nu utmönstrats.
• Tenofovirdisoproxil (TDF): njurtubulär skada (Fanconi-liknande) och minskad bentäthet — tenofoviralafenamid (TAF) ger lägre plasmanivåer och mildare njur- och skelettpåverkan.
• Abakavir: livshotande överkänslighetsreaktion hos bärare av HLA-B*5701 — feber, utslag, gastrointestinala och respiratoriska symtom.
• Zidovudin: benmärgshämning med Anemi och Neutropeni.

Resistens

• M184V i reverst transkriptas ger höggradig resistens mot lamivudin och emtricitabin men ÖKAR paradoxalt känsligheten för tenofovir och zidovudin och sänker viral fitness.
• TAM (thymidine analogue mutations) ger korsresistens inom klassen.
• K65R selekteras av tenofovir.
• Hög mutationsfrekvens hos Reverst transkriptas (saknar korrekturläsning) är skälet till att monoterapi aldrig får användas.

Klinisk pärla

HLA-B*5701 ska ALLTID typas innan abakavir sätts in. Testet är billigt, och en överkänslighetsreaktion vid återinsättning kan vara dödlig — läkemedlet får aldrig ges på nytt efter misstänkt reaktion.

Tenta-fokus

Förstå varför NRTI kräver fosforylering (prodrug) och varför avsaknaden av 3’-OH ger kedjeterminering. Kom också ihåg att lamivudin/emtricitabin och tenofovir har effekt mot Hepatit B — utsättning kan utlösa svår hepatitreaktivering.

Kopplingar

• HIV — huvudindikationen för klassen
• Reverst transkriptas — målenzymet
• HIV-test — diagnostiken som föregår behandlingsstart
• Hepatit B — samtidig effekt av flera NRTI
• Integrashämmare — den vanligaste tredje komponenten i modern ART