Efavirenz

Kurs: Basvetenskap 6

Typ	Icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare (NNRTI), första generationen
Målenzym	HIV-1 Omvänt transkriptas - allosterisk ficka
Dosering	600 mg × 1 till natten, på fastande mage
Karakteristisk biverkan	Neuropsykiatriska symtom - livliga drömmar, yrsel, dysfori
Status	Numera andrahandsval; ersatt av Integrashämmare i de flesta riktlinjer

Vad är det?

• En av de första effektiva NNRTI-substanserna och länge global ryggrad i ART tillsammans med Tenofovir och Emtricitabin (kombinationen “Atripla”).
• Har i höginkomstländer ersatts av Dolutegravir och Bictegravir pga bättre tolerabilitet och högre resistensbarriär, men används fortfarande brett globalt.

Verkningsmekanism

• Binder icke-kompetitivt till en hydrofob ficka cirka 10 Å från det aktiva sätet på HIV-1:s omvända transkriptas.
• Bindningen låser enzymets “tumme”-domän i en inaktiv konformation → polymeriseringen stoppas.
• Kräver ingen intracellulär fosforylering (till skillnad från NRTI) - verkar direkt.
• Verkningslös mot HIV-2 och mot HIV-1 grupp O, eftersom deras omvända transkriptas saknar den aktuella fickan. Detta är en klassisk tentafråga.

Farmakokinetik

• Biotillgänglighet 40-45 %; fettrik måltid ökar exponeringen med 20-80 % och därmed CNS-biverkningarna → ska tas fastande.
• Halveringstid 40-55 timmar → dosering en gång dagligen, men också långsam utsöndring vid utsättning.
• Metaboliseras av CYP2B6 (huvudsakligen) och CYP3A4. Långsam metaboliserar-genotyp (CYP2B6 516 G>T, vanlig i afrikanska populationer) ger 2-3 gånger högre plasmanivåer och kraftigt ökade CNS-biverkningar.
• Är samtidigt en inducerare av CYP3A4 → sänker nivåerna av många samadministrerade läkemedel.

Biverkningar

• Neuropsykiatriska (50-60 % initialt): yrsel, koncentrationssvårigheter, livliga och obehagliga drömmar, sömnstörning, dysfori. Avtar oftast inom 2-4 veckor.
• Allvarligare men ovanligare: depression, suicidtankar, psykos - undvik vid känd psykiatrisk sjukdom.
• Hudutslag hos ~15 %, oftast milt under de första två veckorna; sällsynt Stevens-Johnsons syndrom.
• Dyslipidemi med stegrat totalkolesterol och triglycerider.
• Transaminasstegring, särskilt vid samtidig Hepatit B- eller Hepatit C-infektion.
• Falskt positiv urinscreening för cannabis i vissa immunoassays.
• Gynekomasti och D-vitaminbrist vid långtidsbehandling.

Interaktioner

Läkemedel	Effekt	Åtgärd
Rifampicin	Sänker efavirenznivån	Efavirenz är ändå det NNRTI som bäst kan kombineras med rifampicin vid samtidig Tuberkulos
Metadon	Kraftigt sänkt nivå → abstinens	Dosökning krävs
Kombinerade p-piller / Etonogestrel-implantat	Sänkt hormonnivå	Ökad risk för graviditet - komplettera med barriärmetod
Vorikonazol	Ömsesidig påverkan	Dosjustering av båda
Johannesört	Sänker nivån → resistensrisk	Kontraindicerat
Statiner (Simvastatin, Atorvastatin)	Sänkta nivåer	Överväg Rosuvastatin

Resistens

• Låg genetisk barriär: en enda punktmutation räcker.
• K103N är den klassiska mutationen och ger fullständig korsresistens mot efavirenz och Nevirapin utan att sänka virusets fitness - den kan därför persistera länge.
• Andra: Y181C, G190A, V106M.
• Överförd NNRTI-resistens i behandlingsnaiva populationer överstiger 10 % i flera länder, vilket är huvudskälet till att WHO bytte förstahandsrekommendation till dolutegravir.

Plats i behandlingen idag

• Förstahandsval i Sverige är Integrashämmare-baserad ART (bictegravir eller dolutegravir + två NRTI).
• Efavirenz används vid resistens- eller interaktionsproblem, vid samtidig TB-behandling i vissa regimer, och där tillgången är begränsad.
• Den tidigare oron för neuralrörsdefekter vid dolutegravir har avfärdats, vilket ytterligare minskat efavirenzanvändningen i graviditet.

Klinisk pärla

Rådet “ta tabletten till natten och på tom mage” är inte en detalj utan hela nyckeln till följsamhet - patienten sover då genom de värsta CNS-effekterna, och fastan håller nere plasmatoppen. Varna alltid för de livliga drömmarna i förväg; det som förklarats i förväg upplevs som biverkan, det som kommer oväntat upplevs som att man blir galen.

Tenta-fokus

Tre saker att kunna: efavirenz verkar inte mot HIV-2, det binder allosteriskt och kräver ingen fosforylering, och K103N ger korsresistens mot hela första generationens NNRTI. Kom också ihåg att det inducerar CYP3A4 och därmed slår ut hormonella preventivmedel.

Kopplingar

• Antiretroviral behandling — den regim substansen ingår i
• Omvänt transkriptas — målenzymet
• Dolutegravir — den integrashämmare som ersatt efavirenz som förstahandsval
• Nevirapin — det andra förstagenerations-NNRTI med samma resistensmönster
• HIV — grundsjukdomen