Integrashämmare

Kurs: Basvetenskap 6

Vad är det?

• Läkemedelsklass mot HIV som blockerar det virala enzymet integras, och därmed införlivandet av viralt DNA i värdcellens genom.
• Kallas även INSTI (integrase strand transfer inhibitors).
• Förstahandsval i modern ART i Sverige och internationella riktlinjer, tack vare snabb virussuppression, få interaktioner och god tolerabilitet.
• Substanser: raltegravir, elvitegravir (första generationen), dolutegravir, bictegravir, kabotegravir (andra generationen).

Verkningsmekanism

• Efter att omvänt transkriptas bildat dubbelsträngat viralt DNA transporteras preintegrationskomplexet till kärnan.
• Integras katalyserar två steg:
  1. 3’-processing: klyvning av två nukleotider i vardera 3’-änden av virus-DNA (sker i cytoplasman).
  2. Strand transfer: kovalent koppling av virus-DNA till värdens kromosomala DNA.
• INSTI binder till integrasets aktiva säte och kelaterar de två Mg²⁺-joner som är nödvändiga för katalysen — därmed blockeras specifikt strand transfer-steget.
• Följd: viralt DNA integreras inte, utan cirkulariseras till icke-funktionella 2-LTR-cirklar och bryts ned.
• Eftersom människan saknar motsvarande enzym är selektiviteten hög och toxiciteten låg.

Substanser och egenskaper

• Raltegravir: första godkända (2007), dosering två gånger dagligen (eller 1200 mg × 1), mycket säkert även i graviditet, låg resistensbarriär.
• Elvitegravir: kräver farmakokinetisk boostring med kobicistat → många interaktioner; i praktiken utfasat.
• Dolutegravir: en gång dagligen, hög resistensbarriär, ingen boostring, ryggraden i moderna regimer och i WHO:s förstahandsrekommendation globalt.
• Bictegravir: hög resistensbarriär, finns endast i fast kombination med emtricitabin/tenofovir alafenamid som en tablett dagligen.
• Kabotegravir: finns som långverkande intramuskulär injektion var eller varannan månad (med rilpivirin) för behandling, och som preexpositionsprofylax (PrEP).

Indikationer

• Förstahandsbehandling av HIV-1 i kombination med två NRTI (t.ex. dolutegravir + lamivudin/tenofovir), eller som tvåkomponentsregim (dolutegravir + lamivudin).
• Behovet av snabb virussuppression: mycket hög virusmängd, akut HIV-infektion, samtidig tuberkulos, graviditet.
• Postexpositionsprofylax (raltegravir eller dolutegravir + tenofovir/emtricitabin).
• Preexpositionsprofylax med långverkande kabotegravir.
• Andrahandsbehandling vid resistens mot andra klasser.

Biverkningar

• Generellt mycket väl tolererade.
• Viktuppgång — särskilt dolutegravir/bictegravir i kombination med tenofovir alafenamid; mest uttalat hos kvinnor och personer av afrikanskt ursprung.
• Neuropsykiatriska besvär: sömnstörning, livliga drömmar, huvudvärk, irritabilitet, depression — vanligaste orsaken till byte från dolutegravir.
• Illamående, diarré.
• Lätt kreatininstegring utan äkta njurfunktionsnedsättning (hämmar tubulär kreatininsekretion via OCT2) — viktigt att inte feltolka.
• Sällsynt: överkänslighetsreaktion, rabdomyolys/CK-stegring, hepatotoxicitet vid samtidig hepatit B/C.
• Signalen om neuralrörsdefekter vid konception under dolutegravir har vid uppföljning visat sig vara mycket liten; dolutegravir rekommenderas idag även till gravida.

Resistens och interaktioner

• Resistensmutationer i integrasgenen: Q148H/R/K (ofta med G140S), N155H, Y143R (raltegravir/elvitegravir) samt R263K och G118R (dolutegravir).
• Första generationen har låg genetisk barriär — en enda mutation kan ge resistens. Andra generationen (dolutegravir, bictegravir) har hög barriär och resistens är ovanlig vid god följsamhet.
• Viktig praktisk interaktion: polyvalenta katjoner (kalcium, magnesium, järn, aluminium i antacida och kosttillskott) kelaterar läkemedlet och sänker upptaget dramatiskt — separera doserna i tid eller ta med mat.
• Rifampicin inducerar metabolismen → dubbel dolutegravirdos vid samtidig tuberkulosbehandling.
• Dolutegravir hämmar OCT2 → ökade nivåer av metformin, dosjustering kan behövas.

Klinisk pärla

Kreatininstegring på 10–15 % de första veckorna med dolutegravir eller bictegravir är förväntad och beror på hämmad tubulär sekretion — inte på njurskada. eGFR mätt med cystatin C är opåverkat.

Tenta-fokus

Kunna mekanismen: hämning av strand transfer genom kelering av Mg²⁺ i integrasets aktiva säte. Kunna att andra generationens INSTI har hög resistensbarriär och är förstahandsval, samt den kliniskt viktiga interaktionen med kalcium-, magnesium- och järninnehållande preparat.

Kopplingar

• HIV — indikationen för hela klassen
• ART — kombinationsbehandlingen där INSTI utgör ryggraden
• Zidovudin — äldre NRTI som verkar i steget före integration
• Omvänt transkriptas — enzymet som producerar det DNA som integraset ska införliva
• Tuberkulos — rifampicininteraktion kräver dosjustering