Zidovudin

Kurs: Basvetenskap 6

Vad är det?

• Zidovudin (AZT, azidotymidin) är en nukleosidanalog omvänt transkriptashämmare (NRTI).
• Det första godkända läkemedlet mot HIV (1987) och därmed historiskt banbrytande.
• Idag i huvudsak ersatt av bättre tolererade NRTI (tenofovir, abakavir, lamivudin, emtricitabin) men fortfarande av teoretisk och pediatrisk betydelse.
• Ingår aldrig i monoterapi — alltid som del av ART med minst tre aktiva substanser.

Verkningsmekanism

• Prodrug: fosforyleras av cellulära kinaser i tre steg till zidovudintrifosfat.
• Zidovudintrifosfat konkurrerar med naturligt dTTP om bindning till omvänt transkriptas.
• Saknar 3’-OH-grupp (ersatt av en azidogrupp) → när nukleotiden inkorporeras i den växande DNA-kedjan kan nästa fosfodiesterbindning inte bildas → kedjeterminering.
• Hämmar därmed omskrivningen av viralt RNA till DNA, ett steg som föregår integration i värdgenomet.

Farmakokinetik

• God peroral biotillgänglighet (~65 %), kan ges intravenöst.
• Metaboliseras i levern via glukuronidering; metaboliter utsöndras renalt.
• Kort halveringstid i plasma (~1 h) men lång intracellulär halveringstid för den aktiva trifosfaten → dosering två gånger dagligen.
• God penetration över blod-hjärnbarriären — den bästa bland NRTI, vilket motiverar användning vid HIV-associerad neurokognitiv sjukdom.

Indikationer

• Behandling av HIV-1-infektion som del av kombinationsbehandling.
• Prevention av mor-till-barn-smitta: klassiskt under graviditet, under förlossning intravenöst och som profylax till nyfödda i 4 veckor — dokumentationen här är starkast av alla antiretrovirala läkemedel.
• Postexpositionsprofylax (historiskt; idag används andra regimer).
• Fortfarande använt i resursbegränsade miljöer och i pediatriska regimer.

Biverkningar

• Benmärgssuppression — dosbegränsande: makrocytär anemi och neutropeni (kontrollera blodstatus).
• Mitokondriell toxicitet genom hämning av DNA-polymeras-gamma: myopati med proximal muskelsvaghet och stegrat CK, laktatacidos med hepatisk steatos (potentiellt livshotande).
• Lipoatrofi — förlust av subkutant fett i ansikte, armar och ben, kosmetiskt stigmatiserande.
• Gastrointestinalt: illamående, kräkning, aptitlöshet (ofta värst första veckorna).
• Huvudvärk, sömnlöshet, uttalad trötthet.
• Nagel- och hudhyperpigmentering (blåaktiga längsränder i naglarna).

Resistens

• Selekterar tymidinanalogmutationer (TAM): M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q.
• TAM ger korsresistens mot andra tymidinanaloger (stavudin) och kan påverka känsligheten för tenofovir och abakavir.
• Intressant undantag: mutationen M184V (selekterad av lamivudin/emtricitabin) återställer delvis känsligheten för zidovudin — kliniskt utnyttjad antagonism.
• Resistens uppstår snabbt vid monoterapi eller bristande följsamhet — grunden för principen om kombinationsbehandling.

Interaktioner

• Additiv benmärgstoxicitet med ganciklovir, ribavirin, cytostatika och kotrimoxazol.
• Antagonism med stavudin (konkurrerar om samma fosforyleringssteg) — får aldrig kombineras.
• Ribavirin hämmar fosforyleringen av zidovudin.

Klinisk pärla

Makrocytos utan B12-/folatbrist hos en HIV-patient är ett klassiskt tecken på zidovudinbehandling — MCV-stegringen kan till och med användas som grov följsamhetsmarkör.

Tenta-fokus

Kunna mekanismen exakt: saknad 3’-OH → kedjeterminering av omvänt transkriptas. Kunna de två signaturbiverkningarna benmärgssuppression och mitokondriell toxicitet (laktatacidos, myopati, lipoatrofi), samt zidovudins historiska roll i att förhindra mor-till-barn-smitta.

Kopplingar

• HIV — indikationen; zidovudin var första effektiva läkemedlet
• Omvänt transkriptas — målenzymet, unikt för retrovirus
• ART — kombinationsbehandlingen som zidovudin ingår i
• Integrashämmare — modern läkemedelsklass som riktar sig mot nästa steg i replikationscykeln
• Anemi — vanligaste dosbegränsande biverkan