Didanosin
Kurs: Basvetenskap 6
| Typ | Antiretroviralt läkemedel — NRTI (nukleosidanalog) |
| Substans | 2’,3’-dideoxyinosin (ddI) |
| Mål | HIV Reverst transkriptas |
| Nyckelbiverkan | Pankreatit, Perifer neuropati, Laktatacidos |
| Status | Utfasat i höginkomstländer; historiskt/farmakologiskt intresse |
Vad är det?
- En av de första godkända HIV-medicinerna (1991), efter Zidovudin.
- Nukleosidanalog av inosin som saknar 3’-OH-gruppen.
- Idag ersatt av bättre tolererade NRTI (Tenofovir, Emtricitabin, Abakavir, Lamivudin), men klassiskt exempel på klasstoxicitet.
Verkningsmekanism
- Didanosin är en prodrug: fosforyleras intracellulärt av cellulära kinaser till dideoxyadenosintrifosfat (ddATP).
- ddATP konkurrerar med dATP om bindning till Reverst transkriptas och inkorporeras i den växande DNA-kedjan.
- Eftersom 3’-OH saknas kan nästa fosfodiesterbindning inte bildas → kedjeterminering → ingen komplett provirus-DNA-syntes.
- Verkar tidigt i replikationscykeln — förhindrar nyinfektion av celler men påverkar inte redan integrerat Provirus.
Farmakokinetik
- Syrakänsligt → gavs som buffrad beredning eller enterodragerad kapsel, fastande (mat sänker AUC ~50 %).
- Halveringstid i plasma kort (~1,5 h) men intracellulär ddATP-halveringstid lång (>24 h) → dosering 1×/dygn möjlig.
- Renalt eliminerad → dosjustering vid nedsatt Njurfunktion.
Biverkningar
| Biverkan | Mekanism | Kommentar |
|---|---|---|
| Pankreatit | Mitokondriell toxicitet i acinära celler | Dosberoende, potentiellt letal; kontrollera Amylas/Lipas |
| Perifer neuropati | Mitokondrieskada i sensoriska neuron | Distal, smärtsam, ofta irreversibel — ger Parestesier |
| Laktatacidos med Hepatomegali | Hämning av DNA-polymeras gamma → mtDNA-deplation | Klassbiverkan för “d-drogerna” (ddI, d4T, ddC) |
| Lipoatrofi | Mitokondrieskada i adipocyter | Ansikte, extremiteter |
| Retinal depigmentering, optikusneurit | — | Sällsynt |
Interaktioner
- Allopurinol hämmar nedbrytningen → kraftigt höjda ddI-nivåer → kontraindicerat.
- Ribavirin ökar intracellulär fosforylering → ökad risk för pankreatit och laktatacidos.
- Tenofovir höjer ddI-koncentrationen ~40 % → dosreduktion krävdes; kombinationen gav dessutom paradoxalt CD4-fall.
- Hydroxiurea och alkohol ökar pankreatitrisken.
- Buffertformuleringen kelaterade Fluorokinoloner, Tetracykliner och Ketokonazol → separera doserna.
Resistens
- Nyckelmutationer i pol: L74V (selekteras av ddI och Abakavir), K65R, M184V ger korsresistens inom NRTI-klassen.
- Intressant: M184V (från Lamivudin) återställer känsligheten för Zidovudin och Tenofovir och sänker virusets replikationskapacitet.
- Multiresistens vid ansamling av TAM (thymidinanalogmutationer) och Q151M-komplexet.
Klinisk pärla
Vid Perifer neuropati hos HIV-patient — skilj läkemedelsutlöst (d-droger, Isoniazid) från HIV-associerad distal sensorisk polyneuropati vid låga CD4. Läkemedelsorsakad debuterar tidsmässigt kopplat till insättning och kan förbättras vid utsättning, men bara om man agerar tidigt.
Tenta-fokus
Alla NRTI är prodrugs som kräver intracellulär trifosforylering och verkar som kedjeterminatorer (saknar 3’-OH). Klasstoxiciteten beror på hämning av DNA-polymeras gamma → mitokondriell dysfunktion → laktatacidos, neuropati, lipoatrofi.
Kopplingar
- Reverst transkriptas — måltavlan
- NRTI — läkemedelsklassen och dess gemensamma toxicitet
- HIV — indikationen
- Laktatacidos — den farligaste klassbiverkan
- Perifer neuropati — vanlig dosbegränsande biverkan