Ketokonazol
Kurs: Basvetenskap 5
Vad är det?
- Ketokonazol är ett imidazol-antimykotikum och det första perorala azolpreparatet.
- Systemisk peroral användning som svampmedel är i stort sett avvecklad på grund av hepatotoxicitet — nyare triazoler som flukonazol, itrakonazol och vorikonazol har ersatt det.
- I endokrinologiskt sammanhang har ketokonazol fått en ny roll som steroidogeneshämmare vid Cushings syndrom.
Verkningsmekanism
- Hämmar det svampspecifika cytokrom P450-enzymet 14-alfa-demetylas (CYP51).
- Blockerar därmed omvandlingen av lanosterol till ergosterol — den sterol som stabiliserar svampens cellmembran.
- Resultat: defekt membran med ökad permeabilitet och ackumulering av toxiska metylsteroler; effekten är fungistatisk.
- Bristande selektivitet gör att ketokonazol även hämmar mänskliga CYP-enzymer i steroidogenesen: CYP17A1 (17-alfa-hydroxylas/17,20-lyas), CYP11A1 (sidokedjeklyvning) och CYP11B1 (11-beta-hydroxylas).
- Denna “biverkning” är själva grunden för användningen mot hyperkortisolism.
Indikationer
- Endokrinologi: medicinsk behandling av Cushings syndrom — vid hypofysadenom i väntan på operation, vid ektopiskt ACTH-syndrom, vid inoperabel binjurebarkscancer eller vid recidiv efter kirurgi.
- Sänker kortisol snabbt och effektivt; används ibland i kombination med metyrapon.
- Off-label vid prostatacancer för att blockera androgensyntes i binjurar.
- Topikalt: schampo och kräm mot seborroisk dermatit, pityriasis versicolor och dermatofytos — säkert eftersom systemabsorptionen är minimal.
Dosering och farmakokinetik
- Peroral dos vid Cushings syndrom 200–1200 mg/dygn fördelat på 2–3 doser, titrerat mot kortisolnivåer.
- Absorptionen kräver surt magsaft — protonpumpshämmare och antacida minskar upptaget kraftigt.
- Metaboliseras av CYP3A4 i levern och är samtidigt en potent hämmare av samma enzym.
Biverkningar
- Hepatotoxicitet: från lätt transaminasstegring till fulminant leversvikt — kräver leverprovskontroll före behandling, varannan vecka den första månaden och därefter månadsvis.
- Binjurebarksvikt vid för kraftig hämning — patienten kan behöva “block and replace” med samtidig hydrokortisonsubstitution.
- Gynekomasti, libidoförlust, erektil dysfunktion och oligospermi hos män på grund av hämmad testosteronsyntes.
- Menstruationsrubbningar hos kvinnor.
- QT-förlängning, gastrointestinala besvär, hudutslag.
Interaktioner
- Kraftig CYP3A4-hämning höjer koncentrationen av statiner (risk för rabdomyolys), ciklosporin, takrolimus, warfarin, midazolam, kolkicin och många antiarytmika.
- Additiv QT-förlängning med amiodaron, makrolider, antipsykotika och metadon.
- Samtidig behandling med rifampicin eller karbamazepin (CYP3A4-inducerare) sänker ketokonazolnivåerna kraftigt.
Klinisk pärla
Vid behandling av Cushings syndrom går man ofta på “block and replace”-strategi: blockera kortisolsyntesen fullt ut med ketokonazol och substituera sedan med fast dos hydrokortison. Det är enklare att styra än att sikta på en exakt normal endogen kortisolnivå, och skyddar mot binjurekris.
Tenta-fokus
Ketokonazol är exemplet på ett läkemedel vars biverkning blivit indikation: hämning av CYP17A1 och CYP11B1 ger gynekomasti och binjurebarksvikt som antimykotikum, men är precis vad man vill åt vid hyperkortisolism. Kom ihåg hepatotoxicitet som dosbegränsande biverkan och att absorptionen kräver surt pH.
Indikationer, verkningsmekanism & kontraindikationer
| Aspekt | Innehåll |
|---|---|
| Indikationer | Svampinfektion (topikalt); systemiskt numera främst vid Cushings syndrom (hämmar steroidsyntes). |
| Verkningsmekanism | Hämmar svampens lanosterol-14α-demetylas (CYP450) → defekt ergosterol; hämmar även human steroidsyntes. |
| Kontraindikationer | Leversjukdom (hepatotoxicitet), samtidiga CYP3A4-substrat med smal marginal, QT-förlängande läkemedel. |
| Försiktighet / biverkningar | Hepatotoxicitet (systemiskt), potent CYP3A4-hämmare (interaktioner), binjuresuppression, gynekomasti. |
Kopplingar
- Cushings syndrom — huvudsaklig modern indikation
- Ergosterol — den svampsterol vars syntes blockeras
- CYP3A4 — central för både metabolism och interaktioner
- Metyrapon — alternativ steroidogeneshämmare
- Binjurebarksvikt — viktig biverkan att övervaka
- Flukonazol — den triazol som ersatt ketokonazol som antimykotikum