Antikoagulation

Kurs: Basvetenskap 5

Typ	Behandling som hämmar Koagulationskaskaden
Huvudgrupper	VKA, Heparin/LMH, DOAK
Indikationer	Förmaksflimmer, Venös tromboembolism, mekanisk klaff, profylax
Nyckelmonitorering	PK-INR för warfarin; DOAK behöver ingen rutinmonitorering
Huvudrisk	Blödning - särskilt Intrakraniell blödning och GI-blödning

Vad är det?

• Läkemedel som hämmar bildningen av fibrinrik (röd) tromb i venösa system och i förmaken. Skiljs från Trombocythämmare som riktar sig mot arteriella (vita) tromber.
• Grundprincipen är att förskjuta hemostasbalansen: minskad trombosrisk köps alltid till priset av ökad blödningsrisk.

Preparatöversikt

Grupp	Substans	Angreppspunkt	Halveringstid	Antidot
VKA	Warfarin	VKORC1 → hämmar faktor II, VII, IX, X samt protein C och S	20-60 h	Vitamin K + PCC
LMH	Dalteparin, Enoxaparin	Antitrombin → främst anti-Xa	4-6 h	Protamin (partiell)
Ofraktionerat heparin	Heparin	Antitrombin → Xa och IIa	1-2 h	Protamin (full)
Direkt trombinhämmare	Dabigatran	Faktor IIa	12-17 h	Idarucizumab
Faktor Xa-hämmare	Apixaban, Rivaroxaban, Edoxaban	Faktor Xa	5-14 h	Andexanet alfa, annars PCC

Warfarin i praktiken

• Effekten kommer först efter 3-5 dagar eftersom befintliga faktorer måste elimineras.
• Faktor VII har kortast halveringstid (~6 h) och sjunker först - INR stiger därför innan full antikoagulation uppnåtts.
• Protein C har också kort halveringstid → initialt protrombotiskt tillstånd, vilket orsakar Warfarininducerad hudnekros. Därför överlappas alltid med LMH i minst 5 dagar och tills INR ≥2 i två dygn.
• Målvärde INR 2,0-3,0 (2,5-3,5 vid mekanisk mitralisklaff).
• Interagerar med i stort sett allt: Amiodaron, antibiotika, NSAID, svampmedel höjer INR; Karbamazepin, Rifampicin och johannesört sänker. K-vitaminrik kost (broccoli, spenat) ska hållas jämn, inte undvikas.
• CYP2C9- och VKORC1-polymorfism förklarar stor del av dosvariationen.

DOAK i praktiken

• Förstahandsval vid icke-valvulärt Förmaksflimmer och vid Venös tromboembolism - lika effektivt som warfarin men cirka 50 % lägre risk för intrakraniell blödning.
• Kontraindicerade vid mekanisk hjärtklaff och vid måttlig till svår mitralisstenos (där gäller warfarin), samt vid Antifosfolipidsyndrom med trippelpositivitet.
• Alla är substrat för P-glykoprotein; rivaroxaban och apixaban även för CYP3A4 → undvik kombination med Ketokonazol, HIV-proteashämmare, rifampicin.
• Njurfunktionsberoende: dabigatran är ~80 % renalt eliminerat och olämpligt vid eGFR <30; apixaban är minst njurberoende (~27 %).
• Apixaban dosreduceras till 2,5 mg × 2 vid minst två av: ålder ≥80 år, vikt ≤60 kg, kreatinin ≥133 µmol/l.
• Rivaroxaban ska tas med mat för fullgott upptag.

Indikationer och behandlingslängd

• Förmaksflimmer: insätt vid CHA2DS2-VASc ≥2 hos män och ≥3 hos kvinnor; blödningsrisk skattas med HAS-BLED - som ska styra riskmodifiering, inte avstående.
• Djup ventrombos/Lungemboli: minst 3 månader; förlängd behandling vid oprovocerad händelse eller kvarstående riskfaktor, ofta apixaban 2,5 mg × 2 som lågdos underhåll.
• Cancerassocierad trombos: LMH eller Xa-hämmare (försiktighet vid GI-tumör pga blödningsrisk).
• Graviditet: endast LMH - warfarin är teratogent (fetalt warfarinsyndrom) och DOAK saknar dokumentation.
• Mekanisk klaff: enbart warfarin.

Blödning och reversering

• Livshotande blödning: avbryt läkemedlet, ge tranexamsyra, mekanisk hemostas.
• Warfarin: Vitamin K 10 mg i.v. + fyrfaktor-PCC (Ocplex/Confidex) 20-30 E/kg styrt av INR.
• Dabigatran: Idarucizumab 5 g i.v. (fullständig reversering på minuter); dabigatran är dessutom dialyserbart.
• Xa-hämmare: Andexanet alfa om tillgängligt, annars PCC 50 E/kg.
• Vid elektiv kirurgi: pausa DOAK 24-48 h beroende på njurfunktion och blödningsrisk; bridging med LMH behövs sällan och ökar blödningsrisken.

Klinisk pärla

Kom ihåg protein C-fallgropen: warfarin sänker protein C snabbare än faktor II och X, så de första dygnen är patienten mer trombosbenägen. Det är därför man aldrig startar warfarin ensamt vid akut trombos och det är förklaringen till både hudnekros och till att INR ≥2 en enda dag inte räcker för att sluta med LMH.

Tenta-fokus

Tre absoluta hållpunkter: (1) mekanisk klaff och mitralisstenos = warfarin, aldrig DOAK; (2) graviditet = LMH, aldrig warfarin; (3) dabigatran har idarucizumab och kan dialyseras, Xa-hämmare reverseras med andexanet eller PCC. Kunna också att INR mäter den extrinsiska vägen (faktor VII) medan APTT mäter den intrinsiska.

Kopplingar

• Koagulationskaskaden — kartan över alla angreppspunkter
• Förmaksflimmer — den största indikationen i klinisk praxis
• Venös tromboembolism — akutindikation med tydlig behandlingslängd
• Trombocythämmare — komplementär strategi mot arteriell trombos
• Heparininducerad trombocytopeni — komplikation som förbjuder fortsatt heparin