Paroxysmal nokturn hemoglobinuri
Kurs: Basvetenskap 6
| Typ | Förvärvad klonal stamcellssjukdom med komplementmedierad hemolys |
| Genetik | Somatisk mutation i PIGA (X-kromosomen) i en hematopoetisk stamcell |
| Mekanism | Förlust av GPI-ankare → avsaknad av CD55 och CD59 på blodceller |
| Triad | Hemolytisk anemi, Trombos, Benmärgssvikt |
| Diagnostik | Flödescytometri med FLAER — guldstandard |
Vad är det?
- Paroxysmal nokturn hemoglobinuri (PNH) är en sällsynt förvärvad sjukdom (1–1,5 fall per miljon och år) där en klon av blodceller saknar skydd mot det egna Komplementsystemet.
- Namnet är delvis missvisande: bara ca 25 % har klassisk nattlig hemoglobinuri, och hemolysen är kontinuerlig snarare än paroxysmal.
- Kan uppträda de novo (klassisk PNH) eller i samband med Aplastisk anemi och Myelodysplastiskt syndrom.
Patofysiologi
- Somatisk mutation i PIGA blockerar syntesen av glykosylfosfatidylinositol (GPI), ett ankare som fäster ett 20-tal proteiner i cellmembranet.
- Två av dessa är komplementreglerande: CD55 (DAF, hämmar C3-konvertaset) och CD59 (MIRL, hindrar bildning av MAC, C5b-9).
- Utan CD59 lyseras erytrocyterna av spontant aktiverat komplement via den alternativa vägen → intravaskulär hemolys.
- Fritt hemoglobin binder och förbrukar NO → glatt muskelkontraktion → dysfagi, buksmärta, Erektil dysfunktion, Pulmonell hypertension.
- Trombosbenägenheten beror på trombocytmikrovesiklar, NO-brist, nedsatt fibrinolys och komplementaktivering på endotel.
- PNH-klonen expanderar när det finns ett immunmedierat selektionstryck mot normala stamceller (kopplingen till aplastisk anemi).
Symtom och komplikationer
| Domän | Manifestation |
|---|---|
| Hemolys | Trötthet, blekhet, mörk morgonurin (koncentrerad, ej nattspecifik), ikterus |
| Trombos | Vanligaste dödsorsaken — buk- och cerebrala vener: Budd–Chiaris syndrom, portaven, sinustrombos |
| Glattmuskeldystoni | Dysfagi, esofagusspasm, buksmärta, erektil dysfunktion |
| Benmärgssvikt | Pancytopeni, infektioner, blödning |
| Njurar | Kronisk hemosiderinuri → järnbrist och kronisk njurskada |
- Hemolysen förvärras av infektion, kirurgi, graviditet och vaccination — allt som aktiverar komplement.
Diagnostik
- Flödescytometri på perifert blod: påvisar avsaknad av GPI-ankrade proteiner (CD55, CD59 på erytrocyter; CD14, CD24 och FLAER på granulocyter/monocyter). FLAER binder GPI-ankaret direkt och är känsligast.
- Klonstorlek anges i procent — granulocytklonen är mest tillförlitlig eftersom erytrocyter med stor klon lyseras bort.
- Labfynd: LD kraftigt förhöjt (ofta >1,5 × övre normalgräns), lågt Haptoglobin, förhöjt okonjugerat bilirubin, retikulocytos, negativt Coombs test (viktigt — skiljer från autoimmun hemolys).
- Hams surhetstest och sockervattentest är historiska metoder, ersatta av flödescytometri.
- Screena vid: Coombs-negativ hemolys, oförklarad trombos på ovanlig lokal, aplastisk anemi och cytopeni med hemolysmarkörer.
Behandling
- Eculizumab: monoklonal antikropp mot C5, blockerar bildning av MAC. Ger dramatisk minskning av intravaskulär hemolys, transfusionsbehov och trombosrisk. Doseras var 14:e dag i.v.
- Ravulizumab: långverkande C5-hämmare, ges var 8:e vecka.
- Pegcetacoplan (C3-hämmare) och faktor B/D-hämmare (iptakopan, danikopan) hanterar även extravaskulär hemolys som kvarstår vid C5-blockad.
- Obligat Meningokockvaccin minst 2 veckor före start av komplementhämmare, plus antibiotikaprofylax — C5-blockad ökar risken för Meningokockinfektion ca 1000-faldigt.
- Antikoagulation vid trombos; folsyra och järnsubstitution.
- Allogen stamcellstransplantation är enda kurativa behandlingen — reserveras för benmärgssviktsdominerad sjukdom.
Klinisk pärla
Misstänk PNH vid trombos på ovanlig lokalisation (levervener, portaven, cerebrala sinus) hos yngre patient, särskilt med samtidig hemolys eller cytopeni. Budd–Chiaris syndrom hos ung person ska alltid föranleda PNH-screening med flödescytometri.
Tenta-fokus
Sekvensen PIGA-mutation → ingen GPI-ankare → CD55/CD59 saknas → okontrollerad komplementaktivering → intravaskulär hemolys är den centrala tentafrågan. Kom också ihåg att alla som får komplementhämmare måste meningokockvaccineras — ett klassiskt patientsäkerhetsfel.
Kopplingar
- Komplementsystemet — den okontrollerade effektormekanismen
- CD59 — nyckelprotein som skyddar mot MAC
- Eculizumab — riktad C5-hämmande behandling
- Aplastisk anemi — associerat benmärgssviktstillstånd
- Hemolytisk anemi — sjukdomens dominerande uttryck
- Budd–Chiaris syndrom — typisk trombotisk komplikation
- Meningokockinfektion — risk vid komplementhämning