Antiarytmika

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1

Vad är det?

• Läkemedel som påverkar hjärtats elektriska aktivitet för att förhindra eller bryta arytmier, klassificerade enligt Vaughan Williams i fyra klasser efter huvudsaklig jonkanaleffekt.
• Klassifikationen är ofullständig — Digoxin, Adenosin, Atropin och magnesium hör inte in i den, och flera preparat har effekter i flera klasser (amiodaron har alla fyra). Men den är ändå det mest användbara raster som finns.
• Den övergripande kliniska sanningen om gruppen: nästan alla antiarytmika är också proarytmiska. CAST-studien visade att flekainid efter hjärtinfarkt ökade dödligheten trots att den effektivt undertryckte extraslag — ett av kardiologins viktigaste negativa resultat och skälet till att man behandlar symtom och inte EKG-fynd.

Varför är det viktigt / Mekanism

Klass I — natriumkanalblockerare (hämmar fas 0, sänker ledningshastighet, breddar QRS)

• Alla är use-dependent: de binder helst till den öppna eller inaktiverade kanalen och släpper under diastole. Därför ökar effekten vid hög hjärtfrekvens — vilket är terapeutiskt logiskt, men också innebär att effekten är svår att förutse.
• Ia — kinidin, prokainamid, disopyramid: måttlig Na⁺-blockad + K⁺-blockad → förlänger aktionspotential och QT. Prokainamid används vid preexciterat förmaksflimmer och stabil VT; ger drug-induced lupus (särskilt hos långsamma acetylerare). Kinidin ger cinchonism och torsades.
• Ib — lidokain, mexiletin: svag blockad, snabb kinetik, förkortar aktionspotential. Har hög affinitet för ischemisk och depolariserad vävnad → verkar just där problemet finns. Används vid ventrikulära arytmier, särskilt vid ischemi. Lidokain har hög förstapassagemetabolism och kan därför inte ges peroralt.
• Ic — flekainid, propafenon: kraftfull blockad, långsam kinetik, oförändrad aktionspotentiallängd men kraftigt breddad QRS. Mycket effektiva vid Förmaksflimmer hos patienter utan strukturell hjärtsjukdom (“pill in the pocket”). Absolut kontraindicerade vid ischemisk hjärtsjukdom och hjärtsvikt — CAST. Vid förmaksflimmer måste de kombineras med AV-blockerande läkemedel, annars kan flimret organiseras till ett långsamt förmaksfladder som leds 1:1 med farligt hög kammarfrekvens.

Klass II — betablockerare (metoprolol, bisoprolol, esmolol, sotalol delvis)

• Minskar sympatikusdriven cAMP → flackare fas 4 i Sinusknutan, långsammare AV-överledning, minskad automaticitet i ektopiska foci.
• Den enda antiarytmiska klassen med bevisad mortalitetsvinst vid Hjärtinfarkt och Hjärtsvikt. Detta är gruppens viktigaste egenskap.
• Används för frekvensreglering vid förmaksflimmer, vid LQTS, katekolaminerg polymorf VT, och som förstahandsval vid arytmier utlösta av ansträngning eller stress.

Klass III — kaliumkanalblockerare (förlänger repolarisation och refraktärperiod, förlänger QT)

• Amiodaron: blockerar K⁺, Na⁺, Ca²⁺ och betareceptorer. Mest effektiv av alla, och paradoxalt sett den med lägst proarytmisk risk trots kraftig QT-förlängning (homogen förlängning i hela myokardiet). Kan användas vid strukturell hjärtsjukdom och hjärtsvikt. Priset är en extraordinär farmakokinetik och toxicitetsprofil: Distributionsvolym ~5 000 l, halveringstid 40–60 dygn, och organtoxicitet som kräver systematisk uppföljning — tyreotoxikos eller Hypotyreos (molekylen innehåller jod), lungfibros, hepatotoxicitet, kornealdepositioner, blågrå hudpigmentering, fotosensitivitet, perifer neuropati. Kontroller av TSH, ALAT, lungfunktion och ögon.
• Dronedaron: amiodaronanalog utan jod, mindre organtoxicitet men kontraindicerad vid hjärtsvikt och permanent förmaksflimmer (ökad mortalitet i ANDROMEDA/PALLAS).
• Sotalol: klass III + betablockad. Kraftig QT-förlängning och dosberoende torsades-risk, särskilt vid njursvikt (renal elimination) och hypokalemi.
• Ibutilid, vernakalant: intravenös akut konvertering av förmaksflimmer.

Klass IV — kalciumantagonister av non-dihydropyridintyp (verapamil, diltiazem)

• Blockerar L-typs Ca²⁺-kanaler → verkar på just de vävnader där uppstrecket är kalciumberoende, alltså SA- och AV-knutan. Frekvensreglering vid förmaksflimmer, konvertering av AVNRT.
• Kontraindicerade vid hjärtsvikt med nedsatt EF (negativ inotropi) och vid WPW med preexciterat flimmer.

Utanför klassifikationen

• Adenosin: A1-receptor, ultrakort AV-block, bryter AVNRT/AVRT. Kontraindicerat vid svår astma.
• Digoxin: vagusförstärkning + Na⁺/K⁺-ATPas-hämning. Frekvensreglering i vila; dålig vid ansträngning. Smalt Terapeutiskt fönster.
• Magnesium: förstahandsbehandling vid torsades de pointes, oavsett magnesiumnivå.
• Ivabradin: I_f-blockad, sänker frekvens utan inotrop effekt.

Klinisk relevans & Diagnostik

• Proarytmi — de två mekanismerna man måste kunna hålla isär:
  • Klass Ia och III → QT-förlängning → torsades de pointes. Risken ökar av hypokalemi, hypomagnesemi, bradykardi, kvinnligt kön, njur-/leversvikt och samtidiga QT-förlängande läkemedel. Behandling: magnesium, kaliumkorrigering, utsättning, ev. pacing eller isoprenalin.
  • Klass Ic → långsam ledning → reentry. Ger breddökad QRS, kan konvertera flimmer till 1:1-lett fladder, och försämrar prognosen vid ischemi/ärrvävnad.
• Rytm- vs frekvenskontroll vid förmaksflimmer: stora studier (AFFIRM, RACE) visade ingen mortalitetsvinst med rytmkontroll — men senare data (EAST-AFNET 4) visar att tidig rytmkontroll inom ett år från diagnos förbättrar utfallet. Oavsett strategi styrs antikoagulation av CHA₂DS₂-VASc-poäng och inte av om patienten är i sinusrytm — detta är en av de viktigaste kliniska principerna på området.
• Val av preparat styrs helt av strukturell hjärtsjukdom: frisk hjärta → flekainid/propafenon eller sotalol/dronedaron. Ischemisk hjärtsjukdom → sotalol eller amiodaron (inte Ic). Hjärtsvikt → amiodaron är i praktiken det enda alternativet.
• Kateterablation har alltmer ersatt läkemedel — botande vid AVNRT, WPW och typiskt fladder, och överlägsen läkemedel för symtomlindring vid paroxysmalt förmaksflimmer.

Klinisk pärla

Två läkemedel som båda “förlänger refraktärperioden” kan ha helt motsatt säkerhetsprofil beroende på hur homogent de gör det. Amiodaron förlänger jämnt i hela myokardiet och ger därför lite torsades trots lång QT; sotalol och klass Ia förlänger ojämnt och ger dispersion i repolarisationen, vilket är själva substratet för torsades. QT-tiden på EKG säger alltså inte allt — det är spridningen som är farlig.

Tenta-fokus

CAST: flekainid efter hjärtinfarkt ökade dödligheten. Klass Ic är kontraindicerad vid strukturell hjärtsjukdom och måste kombineras med AV-blockad vid förmaksflimmer. Klass II är den enda klassen med mortalitetsvinst. Amiodaron: halveringstid 40–60 dygn, jodinnehåll → tyreoideapåverkan, lungfibros. Magnesium vid torsades. Verapamil/digoxin/adenosin kontraindicerat vid WPW med förmaksflimmer. Antikoagulation styrs av CHA₂DS₂-VASc, inte av rytmen.

Kopplingar

Relaterat: Arytmi, Förmaksflimmer, Sinusknutan, AV-knutan, Retledningssystemet, Betablockerare, Kalciumantagonist, Digoxin, Adenosin, Torsades de pointes, Terapeutiskt fönster