Kalciumantagonist

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1

Vad är det?

• Läkemedel som blockerar spänningsstyrda L-typs kalciumkanaler och därmed minskar Ca²⁺-inflödet i glatt muskulatur i kärlen och/eller i hjärtmuskel och retledningsvävnad.
• Delas i två farmakologiskt helt olika grupper, och skillnaden mellan dem är det viktigaste man behöver kunna:
  • Dihydropyridiner (DHP) — -dipin: amlodipin, felodipin, nifedipin, lerkanidipin, nimodipin. Kärlselektiva.
  • Non-dihydropyridiner (non-DHP): verapamil (fenylalkylamin, mest hjärtselektiv) och diltiazem (bensotiazepin, mellanställning). Hjärtselektiva.

Varför är det viktigt / Mekanism

• Varför olika selektivitet? Bindningsställena skiljer sig och kanaltillstånden är olika i olika vävnader. DHP binder helst till kanalen i depolariserat/inaktiverat tillstånd, vilket kärlens glatta muskelceller är mer av (de har en mindre negativ membranpotential). Verapamil är däremot use-dependent och binder helst till den upprepat öppnade kanalen — vilket favoriserar det rytmiskt aktiva hjärtat.
• Kärleffekten (DHP): minskad Ca²⁺-inström i arteriell glatt muskulatur → mindre kalmodulin-aktivering av myosinlättkedjekinas → arteriolär dilatation → sänkt perifert motstånd och sänkt blodtryck. Verkar huvudsakligen på artärer, mycket lite på vener — därför uppstår ödemet på ett särskilt sätt (se nedan).
• Hjärteffekten (non-DHP) följer direkt av att uppstrecket i Sinusknutan och AV-knutan är kalciumberoende (se dessa noter). Konsekvenser:
  • Negativ kronotropi (lägre hjärtfrekvens).
  • Negativ dromotropi (långsammare AV-överledning) → frekvensreglering vid Förmaksflimmer, konvertering av AVNRT.
  • Negativ inotropi (minskad kontraktilitet) → kontraindicerat vid Hjärtsvikt med nedsatt EF.
• Reflextakykardi: kortverkande DHP (särskilt nifedipin i snabbverkande form) sänker blodtrycket abrupt → baroreflexutlöst sympatikusaktivering → takykardi och ökad myokardiell syrekonsumtion. Detta är mekanismen bakom att kortverkande nifedipin ökade kardiovaskulär risk och därför är utfasat. Långverkande amlodipin (halveringstid 35–50 h) ger inte detta problem — ett fint exempel på att formulering och halveringstid kan avgöra om ett läkemedel är nyttigt eller skadligt trots identisk receptorprofil.

Klinisk relevans & Diagnostik

• Dihydropyridiner
  • Hypertoni: förstahandsalternativ, särskilt hos äldre och personer med afrikanskt ursprung, där reninberoende läkemedel har sämre effekt. Kombineras väl med ACE-hämmare/ARB (ACCOMPLISH-studien visade att amlodipin + ACE-hämmare var bättre än tiazid + ACE-hämmare).
  • Angina pectoris: minskar afterload och dilaterar kranskärl. Förstahandsval vid vasospastisk (Prinzmetals) angina — där betablockad kan förvärra spasmen genom oemotsagd alfastimulering.
  • Nimodipin: specifik indikation vid Subaraknoidalblödning för att minska ischemisk skada av kärlspasm. Enda kalciumantagonisten med denna evidens.
  • Raynauds fenomen, Pulmonell hypertension (hos den lilla vasoreaktiva subgruppen), preeklampsi/graviditetshypertoni (nifedipin är accepterat).
  • Biverkningar: perifert ödem hos 10–25 % — mekanismen är prekapillär arteriolär dilatation utan motsvarande venodilatation → ökat kapillärt hydrostatiskt tryck (se Starlings krafter). Detta ödem svarar därför inte på diuretika men minskar om man lägger till en ACE-hämmare eller ARB, som venodilaterar och normaliserar gradienten. Det är en av de mest praktiskt användbara farmakologiska härledningarna i hela kardiologin. Övrigt: huvudvärk, flush, yrsel, gingival hyperplasi, reflextakykardi.
• Non-dihydropyridiner
  • Frekvensreglering vid förmaksflimmer och förmaksfladder när betablockerare inte kan användas (t.ex. vid astma).
  • AVNRT-konvertering (verapamil i.v.).
  • Angina, hypertoni, Hypertrofisk kardiomyopati (verapamil förbättrar diastolisk fyllnad).
  • Kluster huvudvärksprofylax (verapamil i hög dos).
  • Biverkningar: bradykardi, AV-block, hjärtsvikt, hypotoni, och för verapamil förstoppning hos upp till 25 % (glatt muskulatur i tarmen).
  • Kontraindikationer: hjärtsvikt med nedsatt EF, AV-block grad II–III, sjuk sinusknuta utan pacemaker, WPW-syndrom med preexciterat förmaksflimmer, och kombination med betablockerare (additiv negativ krono-, dromo- och inotropi → risk för asystoli och kardiogen chock; kombinationen ska undvikas eller ges endast under noggrann övervakning).
• Interaktioner: alla kalciumantagonister metaboliseras av CYP3A4 → grapefruktjuice ökar exponeringen påtagligt (särskilt för felodipin), och Simvastatin plus amlodipin/diltiazem ökar myopatirisken (dosbegränsning av simvastatin till 20 mg). Verapamil och diltiazem är själva CYP3A4- och P-glykoproteinhämmare → höjer koncentrationen av Digoxin, ciklosporin, takrolimus, statiner och DOAK.
• Överdos är farlig: refraktär hypotoni och bradykardi. Behandling med kalciumklorid/-glukonat i.v., vätska, atropin, Glukagon, vasopressorer och i svåra fall högdos insulin-glukos (hjärtat övergår till kolhydratmetabolism vid chock och behöver insulin för glukosupptag) samt lipidemulsion. Verapamilöverdos har högst mortalitet av alla kardiovaskulära läkemedel.

Klinisk pärla

Ankelödem av amlodipin behandlas inte med diuretika. Ödemet beror inte på volymöverskott utan på ett förändrat tryckförhållande över kapillären — arteriolen är vidgad medan venolen inte är. Att lägga till en ACE-hämmare eller ARB (som också dilaterar venolen) eller att byta till lerkanidipin är de mekanistiskt riktiga åtgärderna. Diuretika ger bara hypovolemi utan att lösa problemet.

Tenta-fokus

DHP (-dipin) = kärl = ödem och reflextakykardi. Non-DHP (verapamil, diltiazem) = hjärta = bradykardi, AV-block, negativ inotropi. Non-DHP är kontraindicerade vid hjärtsvikt och ska inte kombineras med betablockerare. Amlodipinödem svarar inte på diuretika. Nimodipin vid subaraknoidalblödning. DHP är förstahandsval vid vasospastisk angina, där betablockad kan förvärra. CYP3A4 → grapefrukt, simvastatin, digoxin.

Kopplingar

Relaterat: Kalciumkanal, Hypertoni, Angina pectoris, Förmaksflimmer, AV-knutan, Sinusknutan, Betablockerare, Antiarytmika, Starlings krafter, Perifert motstånd, Cytokrom P450, AV-block, CYP3A4, Raynauds fenomen