Pulmonell arteriell hypertension

Kurs: Basvetenskap 5

Typ	Progressiv kärlsjukdom i lungans små artärer (WHO-grupp 1)
Hemodynamisk definition	mPAP > 20 mmHg + PAWP ≤ 15 mmHg + PVR > 2 Wood units vid högerkateterisering
Epidemiologi	Prevalens 15–50/miljon; medelålder vid diagnos ca 50 år; kvinnor 2–4× oftare
Nyckelfynd	Ansträngningsdyspné, förstärkt P2, synkope vid ansträngning, tecken på högerkammarsvikt
Behandling	Kombination av Endotelinreceptorantagonister, PDE5-hämmare/riociguat och Prostacyklinanaloger
Prognos	Obehandlad medianöverlevnad ca 2,8 år; med modern kombinationsterapi > 7 år

Vad är det?

• PAH är en prekapillär pulmonell hypertension där små pulmonalisarterioler genomgår vasokonstriktion, remodellering och in situ-trombos → stigande kärlmotstånd → tryckbelastning av höger kammare → högerkammarsvikt, som är den faktiska dödsorsaken.
• Måste skiljas från den betydligt vanligare postkapillära pulmonella hypertensionen (grupp 2, vänsterkammarsjukdom), där PAWP > 15 mmHg — behandlingen är helt olika.

Klassifikation (WHO-grupper)

Grupp	Orsak	PAWP	Behandlingsprincip
1. PAH	Idiopatisk, ärftlig (BMPR2), läkemedel/toxin, bindvävssjukdom, HIV, portal hypertension, Kongenitala hjärtfel, schistosomiasis	≤ 15	PAH-specifik terapi
2. Vänsterhjärtsjukdom	Hjärtsvikt, klaffel	> 15	Behandla vänsterhjärtat — PAH-läkemedel kan skada
3. Lungsjukdom/hypoxi	KOL, Lungfibros, sömnapné, höghöjd	≤ 15	Syrgas, behandla lungsjukdomen
4. CTEPH	Kronisk tromboembolisk PH	≤ 15	Pulmonell endarterektomi (potentiellt kurativt), riociguat, ballongangioplastik
5. Oklara/multifaktoriella	Sarkoidos, hematologiska, metabola	Varierar	Behandla grundsjukdomen

Patofysiologi — de tre vägarna

• Endotelindysfunktion är centralt: obalans mellan vasodilatorer och vasokonstriktorer i lungkärlen.
• 1. Endotelin-vägen — ökat endotelin-1 → vasokonstriktion och proliferation via ETA/ETB-receptorer. Blockeras av Bosentan, Ambrisentan, Macitentan.
• 2. Kväveoxid-vägen — minskad NO → mindre cGMP → mindre vasodilatation. Förstärks av PDE5-hämmare (Sildenafil, Tadalafil) som hindrar cGMP-nedbrytning, och av riociguat (direkt guanylatcyklasstimulerare).
• 3. Prostacyklin-vägen — minskad PGI2 → mindre cAMP. Ersätts av Epoprostenol, Treprostinil, Iloprost och den orala IP-receptoragonisten Selexipag.
• Ny fjärde väg: Sotatercept — ett aktivin-fällprotein som återställer balansen i BMPR2/TGF-β-signaleringen och som i STELLAR-studien förbättrade både hemodynamik och kliniskt utfall.
• Histopatologi: medial hypertrofi, intimal fibros, adventitiell förtjockning och de karakteristiska plexiforma lesionerna — kaotiska kärlkanaler som representerar irreversibel remodellering.
• Genetik: BMPR2-mutation finns hos 70–80 % av ärftlig PAH och 15–20 % av “idiopatisk” PAH; autosomalt dominant med låg penetrans (ca 20 %, högre hos kvinnor).
• Riskfaktorer/associationer: aptitdämpare (fenfluramin, dexfenfluramin), Metamfetamin, dasatinib, Systemisk skleros (drabbar 8–12 %), SLE, HIV, portal hypertension, Sicklecellanemi, schistosomiasis (globalt en av de vanligaste orsakerna).

Symtom och status

• Ansträngningsdyspné är i särklass vanligast (> 95 %) — smygande, ospecifik, vilket förklarar den typiska diagnosfördröjningen på 2–3 år.
• Trötthet, bröstsmärta (högerkammarischemi), palpitationer.
• Synkope eller presynkope vid ansträngning — allvarligt tecken på att höger kammare inte kan öka slagvolymen.
• Status: förstärkt/palpabel P2, högersidig 4:e ton, trikuspidalisblåsljud, halsvenstas med prominent a-våg, hepatomegali, ascites, perifera ödem, Cyanos, Trumpinnefingrar (talar för shunt eller lungsjukdom).

Diagnostik

• Ekokardiografi är screeningundersökningen: skattar systoliskt PA-tryck via trikuspidalisinsufficiensens hastighet, bedömer högerkammarens storlek och funktion (TAPSE), septumavplattning (“D-shape”) i systole och perikardvätska.
• Högerkateterisering är obligat för diagnos — bekräftar mPAP, PAWP, PVR, hjärtminutvolym och blandvenös saturation. Ingen PAH-diagnos utan kateterisering.
• Vasoreaktivitetstest med inhalerad NO under kateteriseringen: positivt svar (mPAP-fall ≥ 10 mmHg till < 40 mmHg med bibehållen CO) hos endast ca 10 % av idiopatisk PAH → dessa kan behandlas med högdos Kalciumantagonister.
• Ventilations-perfusionsskintigrafi ska göras på alla — det är den känsligaste metoden för att utesluta CTEPH, som är potentiellt botbart med kirurgi. CT-angiografi räcker inte.
• Övrigt: lungfunktion med DLCO (lågt DLCO talar för PAH vid systemisk skleros), HRCT, sömnregistrering, autoantikroppar, HIV, leverstatus och ultraljud buk.
• EKG: högerställd elaxel, P pulmonale, högerkammarhypertrofi med strain i V1–V3, högersidigt grenblock.
• Prognosmarkörer: WHO-funktionsklass, 6-minuters gångtest, NT-proBNP, hjärtindex, höger förmakstryck och blandvenös saturation. Riskstratifiering i låg/intermediär/hög risk styr behandlingsintensiteten.

Behandling

• Generella åtgärder: individanpassad träning inom rehabprogram, syrgas vid saturation < 90 %, diuretika vid högersvikt, vaccination, antikonception är starkt rekommenderat — graviditet innebär 30–50 % mortalitet vid PAH.
• Vasoreaktiva patienter: högdos Kalciumantagonister (nifedipin, amlodipin, diltiazem) med tät uppföljning; endast ca hälften har bestående svar.
• Initial kombinationsterapi är i dag standard vid låg/intermediär risk: Endotelinreceptorantagonist (Macitentan/Ambrisentan) + PDE5-hämmare (Tadalafil).
• Hög risk: lägg till parenteral prostacyklin — Epoprostenol i kontinuerlig i.v. infusion via central venkateter (halveringstid 3–5 minuter, avbrott kan vara livshotande) eller subkutant Treprostinil.
• Trippelterapi och Selexipag vid otillräckligt svar; Sotatercept som ny tilläggsbehandling.
• Lungtransplantation vid terapisvikt; ballongatrioseptostomi som brygga.
• Viktigt: Bosentan och riociguat är teratogena; riociguat får aldrig kombineras med PDE5-hämmare (svår hypotension). Bosentan kräver månatliga leverprover.

Klinisk pärla

Alla patienter med nyupptäckt pulmonell hypertension ska göra V/P-skintigrafi — CTEPH (grupp 4) är den enda formen som kan botas kirurgiskt med pulmonell endarterektomi, och den missas lätt på CT-angiografi eftersom de kroniska tromberna är organiserade och väggnära.

Tenta-fokus

PAWP är nyckeln: ≤ 15 mmHg = prekapillär PH (grupp 1, 3, 4) → PAH-specifik behandling kan övervägas; > 15 mmHg = postkapillär (grupp 2, vänsterkammarsjukdom) → PAH-läkemedel kan orsaka lungödem och är olämpliga. Kunna också de tre patofysiologiska vägarna med tillhörande läkemedelsklass — det är själva grundstrukturen för hela behandlingsarsenalen.

Kopplingar

• Högerkammarsvikt — den faktiska dödsorsaken
• BMPR2 — den viktigaste genetiska riskfaktorn
• Endotelin, Kväveoxid och Prostacyklin — de tre terapeutiska signalvägarna
• Högerkateterisering — obligatorisk för diagnos
• Systemisk skleros — vanligaste bindvävssjukdomen med PAH
• CTEPH — den botbara formen av pulmonell hypertension