Endotelin
Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1
Vad är det?
- Familj av 21 aminosyror långa peptider (ET-1, ET-2, ET-3) som produceras av endotelceller och utgör kroppens mest potenta kärlsammandragande substanser.
- ET-1 är den dominerande formen i kärlsystemet och verkar huvudsakligen parakrint på underliggande glatt muskulatur.
- Centralt i patofysiologin vid Pulmonell hypertension, Hjärtsvikt och systemisk skleros.
Varför är det viktigt / Mekanism
Syntes och receptorer
| Steg | Skeende |
|---|---|
| 1 | Preproendotelin → big endotelin |
| 2 | Endotelinkonverterande enzym (ECE) klyver till aktivt ET-1 |
| 3 | Frisätts abluminalt mot Glatt muskulatur – reglering sker på transkriptionsnivå, inte via lagringsvesiklar |
| Receptor | Lokalisation | Effekt |
|---|---|---|
| ETA | Glatt muskulatur | Kraftig, långvarig vasokonstriktion, proliferation, fibros |
| ETB1 | Endotel | Frisättning av NO och prostacyklin → vasodilatation |
| ETB2 | Glatt muskulatur | Vasokonstriktion |
| ETB (lunga, njure) | Clearance av cirkulerande ET-1, natriures | Motverkar systemeffekt |
- Stimuleras av angiotensin II, Trombin, hypoxi, skjuvspänning, adrenalin och TGF-beta; hämmas av NO och prostacyklin.
- Endotelin och NO utgör tillsammans det lokala balanssystemet för kärltonus – endoteldysfunktion innebär förskjutning mot endotelinöverskott.
Klinisk relevans & Diagnostik
Klinisk betydelse
| Tillstånd | Roll för endotelin | Behandling |
|---|---|---|
| Pulmonell arteriell hypertension | Höga ET-1-nivåer driver vasokonstriktion och kärlremodellering | Bosentan (ETA/ETB), ambrisentan/macitentan (ETA-selektiva) |
| Digitala sår vid systemisk skleros | Vasospasm och fibros | Bosentan förebygger nya sår |
| Hjärtsvikt | ET-1 korrelerar med prognos | Endotelinantagonister har dock inte visat nytta |
| Resistent hypertoni | ET-1-medierad kärltonus | Aprocitentan |
| Subaraknoidalblödning | Vasospasm dag 4–14 | Nimodipin används i praktiken |
- Bosentans varningar: dosberoende levertoxicitet (kontrollera transaminaser månadsvis), teratogenicitet (graviditetstest före och under behandling), samt att substansen inducerar CYP3A4 och sänker effekten av hormonella preventivmedel.
- Vid pulmonell hypertension kombineras endotelinantagonist ofta med fosfodiesteras-5-hämmare (sildenafil) och prostacyklinanalog – tre kompletterande kärlvägar.
Tenta-fokus
ETB-receptorn har motsatta effekter beroende på var den sitter: på endotelet ger den NO-medierad vasodilatation, på glatt muskulatur vasokonstriktion. Det är därför ETA-selektiva antagonister utvecklades – de sparar den skyddande endoteliala ETB-signaleringen.
Klinisk pärla
Alla endotelinantagonister är kraftigt teratogena. Fertila kvinnor måste ha säker preventivmetod – och eftersom bosentan inducerar CYP3A4 duger inte enbart hormonella preventivmedel.
Klinisk pärla
Endotelin frisätts inte från färdiga lagringsvesiklar utan syntetiseras vid behov. Effekten kommer därför långsamt men varar länge – motsatsen till NO, som verkar på sekunder och försvinner lika snabbt.
Kopplingar
Relaterat: Kväveoxid, Glatt muskulatur, Pulmonell hypertension, Hjärtsvikt, TGF-beta, RAAS-systemet, Basvetenskap 5 Moment 1