Fosfodiesteras

Kurs: Basvetenskap 5

Vad är det?

• Enzymfamilj (PDE1–PDE11) som hydrolyserar de sekundära budbärarna cAMP och cGMP till inaktiva 5’-monofosfater.
• Utgör “av-knappen” i signalvägar som startas av Adenylatcyklas respektive Guanylatcyklas.
• Vävnadsspecifik distribution av isoformerna gör att selektiva hämmare kan riktas mot enskilda organ.

Funktion och reglering

• cAMP bildas av Adenylatcyklas efter stimulering av Gs-kopplade receptorer (t.ex. β-adrenerga receptorer) och aktiverar Proteinkinas A.
• cGMP bildas av lösligt guanylatcyklas efter stimulering av Kväveoxid (NO), eller av partikulärt guanylatcyklas via ANP, och aktiverar Proteinkinas G.
• Fosfodiesteras avslutar signalen — hämning av enzymet förlänger och förstärker effekten av budbäraren.
• PDE-aktiviteten bestämmer signalens varaktighet och skapar lokala mikrodomäner av cykliska nukleotider i cellen.

Viktiga isoformer och deras lokalisation

• PDE3 — hjärta, Glatt muskulatur, Trombocyter, fettväv. Hydrolyserar både cAMP och cGMP.
• PDE4 — inflammatoriska celler, luftvägar, CNS. cAMP-specifikt.
• PDE5 — Corpus cavernosum, lungkärl, glatt muskulatur i kärlvägg. cGMP-specifikt.
• PDE6 — Retina, stavar och tappar — central i fototransduktionen.
• PDE11 — prostata, skelettmuskel.

Farmakologi: PDE-hämmare

• Icke-selektiva: Teofyllin, Koffein — bronkdilatation, CNS-stimulering, positiv inotropi; smalt terapeutiskt fönster.
• PDE3-hämmare: Milrinon, Enoximon — “inodilatorer” med positiv Inotropi och kärldilatation vid Akut hjärtsvikt. Cilostazol vid Claudicatio intermittens.
• PDE4-hämmare: Roflumilast vid svår KOL, Apremilast vid Psoriasis. Biverkning: illamående och diarré.
• PDE5-hämmare: Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil vid Erektil dysfunktion och Pulmonell arteriell hypertension.

Mekanism vid erektion

• Sexuell stimulering → Kväveoxid frisätts från nervändar och endotel i Corpus cavernosum.
• NO aktiverar lösligt Guanylatcyklas → ökat cGMP → Proteinkinas G → sänkt intracellulärt Kalcium → relaxation av glatt muskulatur → arteriellt inflöde och venös ocklusion.
• PDE5 bryter ned cGMP; hämning förstärker och förlänger relaxationen — men kräver NO-frisättning, alltså sexuell stimulering.

Biverkningar och interaktioner

• PDE5-hämmare: huvudvärk, flush, nästäppa, dyspepsi. Sildenafil ger blå-gul synstörning via korsreaktion med PDE6.
• Absolut kontraindikation: samtidig behandling med Nitrater — additiv cGMP-ökning ger livshotande Hypotension.
• Försiktighet med Alfablockerare och starka CYP3A4-hämmare.
• PDE3-hämmare ökar mortaliteten vid kronisk hjärtsvikt trots hemodynamisk förbättring — används endast kortvarigt.

Klinisk pärla

Anamnesfrågan “har du tagit någon potenshöjande tablett det senaste dygnet?” måste ställas innan Nitroglycerin ges vid bröstsmärta. Tadalafil har lång halveringstid (upp till 36 timmar) och kräver längre karens än sildenafil.

Tenta-fokus

Koppla isoform till läkemedel och organ: PDE3 → hjärta/Milrinon, PDE4 → inflammation/Roflumilast, PDE5 → corpus cavernosum och lungkärl/Sildenafil, PDE6 → retina (förklarar synbiverkningen). Detta är den mest efterfrågade kunskapen om enzymfamiljen.

Kopplingar

• cAMP — substrat och central sekundär budbärare
• cGMP — substrat i NO-signalvägen
• Sildenafil — selektiv PDE5-hämmare
• Kväveoxid — uppströms signalmolekyl
• Milrinon — PDE3-hämmare vid akut hjärtsvikt